베리아트릭 수술은 고도 비만 환자들에서 체중 감소 효과뿐 아니라 비만 관련 동반질환들과 삶의 질에도 긍정적인 효과들을 보이고 있다. 아직까지 장기적인 무작위 임상시험 결과는 보고된 바 없으나, 현재까지 축적된 관찰 연구들을 보면, 일반적인 관리를 받은 사람들에 비해서 베리아트릭 수술을 받은 비만 환자들에서 더 높은 장기 생존율을 보이고 있다. 그러나 타 연구들에 비해 고위험 동반질환을 많이 가지고 있고 남자 환자들이 주가 되는 재향군인을 대상으로 5년 간 추적 관찰한 이전 연구에서 베리아트릭 수술이 대조군에 비해 생존율에 의미있는 호전을 가지고 오지 못 하였다. 따라서, 본 연구에서는 과연 베리아트릭 수술이 이러한 고위험군 환자들에서는 생존율 향상에 득이 없는지를 확인하기 위해 더 많은 환자들을 대상으로, 관찰기간을 연장하여 다시 분석하였다.

본 연구는 후향적 코호트 연구로, 2000년부터 2011년 사이에 미국 전 지역의 Veterans Affiars bariatric center에서 베리아트릭 수술을 받은 BMI 35 이상의 2500명의 환자 (74%가 남성) 와 이의 대조군으로 나이, 성별, 거주 지역, 체질량지수, 당뇨병 유무 등을 match 시킨 7462명의 비만 환자를 대상으로 이루어 졌다. 베리아트릭 수술은 종류별로 74%가 위우회술, 15%가 위소매절제술, 10% 위밴드술, 1%가 기타였다. Primary outcome은 전체사망율 (all-cause mortality) 이었으며, 사망률은 수술 후 1년 이내, 1-5년, 5-14년으로 나누어 분석하였다.

수술받은 군의 평균 나이는 52세, 평균 체질량지수 47 kg/m² 이었으며, 대조군의 나이는 53세, 체질량지수 46 kg/m² 으로 비슷하였다. 14년 동안의 추적기간 동안 2600명의 수술군 중 263명이 사망하였고, 7462명의 대조군 중 1277명이 사망하였다. Kaplan-Meier 예상 사망률은 수술군에서 1년째에 2.4%, 5년때 6.4%, 19년때 13.8%이었고, 대조군에서 1년째 1.7%, 5년째 10.4%, 10년때 23.9%로 대조군에서 높았다. 여러 인자들을 보정한 1년째 사망률에서는 수술군과 대조군 간에 사망률에 있어서 의미있는 차이가 없었으나 (adjusted HR 1.28, 99% 신뢰구간 0.98-1.68), 1-5년 사이의 사망률에서는 상대위험도가 0.45 (95% 신뢰구간 0.36-0.56) 이고, 5-10년 사이의 사망률은 상대위험도가 0.47 (95% 신뢰구간 0.39-0.58)로 수술군에서 퉁계적으로 의미 있게 낮은 것이 확인되었다. 또한, 수술여부와 생존율간의 연관성은 당뇨병 유무, 성별, 수술 시기별로 나누어 분석하였을 때 의미 있는 차이를 보이지 않았다.

이 연구 결과, 연령대가 상대적으로 낮고, 주로 여성을 대상으로 시행되었던 이전 연구들과 마찬가지로, 여러가지 동반질환들을 가지고 있는 남성들에서도 베리아트릭 수술은 장기 생존율의 향상과 연관성이 있다는 것이 밝혀졌다. 베리아트릭 수술이 생존율에 미치는 영향을 정확히 평가하기 위해서는 무작위 전향적 연구가 필요하겠지만, 현실적으로 이러한 연구를 시행하는데 어려움이 많아, 현재로서는 본 연구와 같은 대규모, 관찰연구들에 근거하여 베리아트릭 수술을 고려해야겠다.

Farnesoid X receptor (FXR) 는 장, 신장, 부신, 간, 지방조직 등 체내에 전신적으로 분포하는 담즙산에 의해 활성화되는 전사인자로서, 콜레스테롤 대사, 중성지방 생성, 지방간 및 담즙정체 등을 조절하는 새로운 치료의 표적으로 각광받고 있다. 대사조절에 있어서 FXR는 매우 복잡한 작용을 하는데, 식이 종류에 따라 전신적인 FXR의 활성화는 체중증가를 일으키거나 감소시키고, 당대사를 악화시키거나 호전시킨다. 반면, 장내 FXR가 선택적으로 활성화 되면, 당대사와 콜레스테롤 대사 및 체중에 긍정적인 영향을 준다는 것이 밝혀졌다. 본 연구에서는 흡수가 되지 않고 장내 FXR에만 선택적으로 작용하는 합성 FXR 효현제 (fexaramine (Fex)) 를 쥐에 경구 투약함으로써 음식 섭취에 의한 장내 FXR의 활성화와 같은 효과를 내도록 하여 체중 및 당 대사, 인슐린저항성 등에 미치는 영향에 대해서 알아보았다.

Fex를 경구 투약한 결과, 장내 NrOb2 (FXR target gene)만 증가하고, 간, 신장, 위 등에서는 차이가 없었으며, 혈청 Fex 도 증가하지 않아 장내 FXR에 대한 선택성을 확인하였다. 5주 동안 Fex를 high-fat diet 쥐에 경구 투약한 결과, 발열반응, mitochondrial biogenesis 및 fatty acid oxidation의 증가에 기인하여 체중증가, 특히 피하지방 및 내장지방의 증가가 대조군에 비해 적었으며, 혈당, 인슐린, leptin, 콜레스테롤 수치 등 내분비 대사 지표들이 호전되었다. 흰색지방의 갈색화가 관찰되었으며 이와 연관하여, Fex는 TNF-alpha, IL-1-alpha, IL-1beta, IL-17등의 전신적인 염증 사이토카인들의 혈중 수치를 감소시키고 beta-adrenergic 신호를 활성화시켰으며, 이러한 변화들은 담즙산 수치 및 구성의 변화에 기인하는 것으로 생각된다. Fibroblast growth factor 15 (FGF15) 는 갈색지방에서 열 발생을 활성화시키는 호르몬으로서, Fex에 의해 혈중 및 장내 FGF15 수치의 증가하는 것으로 보아 열 생산 및 대사율의 증가를 매게하는 것으로 생각된다. 또한, hyperinsulinemic-euglycemic clamp 검사를 통해 Fex가 인슐린 저항성, 특히 간의 인슐린저항성을 호전시키는 효과도 관찰되었다.

본 동물실험에서 보여진 Fex에 의한 다양한 체내 대사의 긍정적인 효과는 FGF15의 증가와 담즙산 성분의 변화와 연관이 있을 것으로 생각되며 앞으로 비만과 대사증후군의 치료에 있어서 새로운 장을 열어줄 것으로 기대된다.