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미토콘드리아 기능조절 기반 질병 치료 전략

김형규(인제대학교 심혈관 및 대사질환센터)

인제대학교 심혈관 및 대사질환센터

  최근 고령화와 생활습관의 서구화로 비만, 당뇨병 및 고지혈증 환자가 급격히 증가하고 있다. 이로 인해서 야기되는 심혈관 및 퇴행성 신경 질환, 당뇨병과 같은 질병은 우리나라의 주요 사망 원인이다. 이러한 질병의 원인과 치료 매커니즘의 규명은 의학계에 주어진 사명이자, 인류의 생명유지를 위한 핵심과제라고 할 수 있다. 인제대학교 심혈관 및 대사질환센터 (센터장: 생리학교실 한진 교수/이하 심혈관센터)는 주요 질환들의 근본적인 병인이 ‘미토콘드리아의 기능 이상’임을 증명하기 위해서 미토콘드리아와 관련된 대사질환에 대한 근본적인 치료와 예방 대책을 수립하는 연구를 수행하고 연구에 매진하고 있다. 특히 생명 현상의 기초가 되는 에너지와 세포 사멸의 핵심 소기관인 미토콘드리아의 단백질체 연구를 기반으로 하여 미토콘드리아의 기능 및 다양한 역할을 주제로 연구하고 있으며, Proteomics/Transcriptomics기법과, Real time cellular imaging, Mitochondrial functional analysis, Molecular cloning, 심장 혈관계 기능 연구 등 입체적/통합적 연구를 통하여 심혈관계 질환, 대사 질환, 암 등에서의 미토콘드리아 기능과 미토콘드리아를 타깃으로 하는 치료 기법의 발굴을 핵심 연구 주제로 하고 있다.

미토콘드리아

  미토콘드리아는 세포 내 소기관으로서 외막, 내막 및 matrix 의 구조를 가지고 있으며, 자기 스스로 DNA (mtDNA) 를 보유하여, 산화적 인산화에 필요한 13개의 단백질을 스스로 합성한다. 주요 기능으로는 세포내의 기질 (탄수화물, 단백질, 지방)을 산화적 인산화를 통해 세포에서 사용 가능한 에너지 원인 ATP 로 전환하며, 이때 생성되는 활성산소종 (reactive oxygen spices, ROS) 을 통한 세포내 신호전달 및 세포의 산화적 손상을 조절한다. 또 세포의 자가사멸 (apoptosis) 의 신호를 조절하여 세포의 자가사멸과 재활용을 조절한다. 이외에도 세포내 칼슘 신호 조절, 호르몬 합성 조절 및 세포의 염증 반응 조절 등을 통해 세포의 생(生)과 사(死)를 조절하는 중요 기관이다.

미토콘드리아 연구의 필요성

  미토콘드리아는 세포에서 에너지를 만들어 생명을 유지시키는 기능을 하지만, 그 과정에서 유해 활성산소 (산소라디칼, ROS)를 발생시킴으로 세포에 악영향을 끼치는 기능도 가지고 있다. 유해 활성산소는 DNA나 각종 단백질을 손상시키고 세포 소실을 일으켜 각종 질환을 일으키는 원인이 된다. 파킨슨, 알츠하이머등의 퇴행성 뇌질환은 미토콘드리아와 관련된 대표적 질환으로 꼽힌다. 또한 당뇨병이나 비만뿐 아니라 노화와 같이 인간이라면 반드시 겪는 자연적인 과정도 미토콘드리아와 밀접한 관련을 맺기 때문에 최근 학계에서는 미토콘드리아 기능부전의 제어를 통한 질환 치료의 가능성을 확인하기 위해 많은 노력을 기울이고 있다.

미토콘드리아 직접제어를 위한 연구 진행

  미토콘드리아 연구가 비약적인 발전을 이루고 있지만 아직 해결해야 될 과제들도 많이 있다. 특히 미토콘드리아를 직접적으로 기능제어 할 수 있는 기술개발에 모든 노력이 집중되고 있다. 미토콘드리아 기능부전은 단일한 증상이나 질병이 아닌 인체 내 각각의 기관에서 다양한 표현형으로 나타날 수 있기 때문에, 병든 미토콘드리아와 연관된 병소 및 질병 특이적인 치료법의 가능성이 제기되고 있으나 현재까지 정확한 타깃이나 합당한 치료기술 개발이 미흡한 상태이다. 특히 세포 내에 증가한 활성산소로 인한 산화스트레스의 증가는 최근 심혈관, 대사질환은 물론 퇴행성 신경 질환에서의 세포학적․분자생물학적 근본 기전으로 제시되고 있으나, 현재까지 임상 및 전임상 단계에서 사용되는 대사성 치료제 또는 항산화제의 효과가 없는 실정이다. 따라서 미토콘드리아 기능을 직접적으로 제어할 수 있는 타깃을 발굴하여 치료법을 개발하는 것이 향후 미토콘드리아 연구의 가장 핵심적인 과제라고 할 수 있다.

  심혈관센터에서는 미토콘드리아 기능을 직접 제어할 수 있는 막단백질 및 기질 단백질의 발현을 조절할 수 있는 미세표적화 치료로서의 유전자 치료법을 개발하기 위해서 많은 노력을 기울이고 있다.

세부 연구내용 및 기법
세부 연구내용 및 기법
연구내용
  • 허혈성 심장질환의 타깃인 미토콘드리아 산화적 인산화 조절 연구
  • 미토콘드리아 이온통로의 분자생물학적 성질의 규명
  • 미토콘드리아 기능조절 물질의 발굴 및 생리적 검증
  • 심근 비대증의 원인, 치료 기법 발굴과 미토콘드리아 이상 연계 연구
  • 대사질환의 미토콘드리아 기능변화 검증 및 치료 타깃 발굴
  • 컴퓨터 시뮬레이션을 이용한 E-Mitochondria 의 구현 및 모델수립
  • Cancer 및 cancer stem cell 에서의 미토콘드리아 기능 및 치료 타깃 발굴
  • Stem cell 심장 세포 분화시의 미토콘드리아 기능 및 조절기전 연구
연구기법
  • - 분자세포생물학적 방법: 유전자 클로닝 및 transfection, 바이러스를 이용한 유전자 전달, 세포특이적 유전자 조절기술 적용
  • - 생화학적 방법: 면역화학적 염색법, 전자현미경, Western blot, 면역침전법, yeast-2-hybridization,
  • - 생리학적 방법: 전기생리학, 심초음파 (in vivo)심장기능평가, 랑겐도르프 (ex vivo) 심장기능평가, 단일심근세포 칼슘, 나트륨 이온신호 연구, 심근세포 수축도 연구, 혈관 수축이완 능력 평가
  • - 미토콘드리아 연구: 초고감도 산소소모량 측정, 막전압, ATP, ROS 활성산소 측정
  • - 행동실험 방법: 동물 유산소, 저항운동 시스템, 실시간 대사량 측정 시스템
  • - 오믹스 연구: 프로테오믹스, 제노믹스, 메타볼로믹스 연구
  • - 병리학적 동물모델 활용: 당뇨병 질환 모델, 심장 및 미토콘드리아 기능 손상모델, 허혈심근 손상 모델 활용
  • - 치료기술/약품 개발: 미토콘드리아 타깃팅 항산화제, 미토콘드리아 산화인산화 활성약물, 허혈손상 예방약물
센터 대표논문 및 특허
  • (1)Cardiac Response to Oxidative Stress Induced by Mitochondrial Dysfunction. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2016
  • (2)FOXM1-induced PRX3 Regulates Stemness and Survival of Colon Cancer Cells via Maintenance of Mitochondrial Function. Gastroenterology 2015.
  • (3)Dual modulation of the mitochondrial permeability transition pore and redox signaling synergistically promotes cardiomyocyte differentiation from pluripotent stem cells. Journal of American Heart Association, 2014
  • (4)Effects of the novel angiotensin II receptor type I antagonist, fimasartan on myocardial ischemia/reperfusion injury. International Journal of Cardiology, 2013
  • (5)Mitochondrial modulation decreases the bortezomib-resistance in multiple myeloma cells. International Journal of Cancer, 2013
  • (6)NecroX-5 prevents hypoxia/reoxygenation injury by inhibiting the mitochondrial calcium uniporter. Cardiovascular Research, 2012
  • (7)Glutathione peroxidase 1 protects mitochondria against hypoxia/reoxygenation damage in mouse hearts. Pflügers Archiv: European Journal of Physiology, 2010
  • (8)A Rho kinase/myocardin related transcription factor A dependent mechanism underlies the sphingosylphosphorylcholine induced differentiation of mesenchymal stem cells into contractile smooth muscle cells. Circulation Research, 2008
  • (9)Changes in the Ca2+-activated K+ channels of the coronary artery during left ventricular hypertrophy. Circulation Research, 2003
특허
특허 일정
특허명 출원/등록번호
미토콘드리아 표적화 나노 리포좀, 이를 이용한 약물전달용 조성물 및 약학조성물 10-2016-0084699
에키노크롬 A를 유효성분으로 함유하는 심근세포 분화유도용 조성물 10-2016-0026942
PCT/KR2016/002267
네오페트로시드 에이를 유효성분으로 함유하는 허혈성 심장질환 예방 또는 치료용 약학조성물 10-2016-0026943
에키노크롬 A를 유효성분으로 함유하는 운동능력 증진용 건강식품 및 이를 이용한 운동능력 증진방법 10-2015-0025769/
10-1636733
에키노크롬을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학조성물 10-2014-0037870
에키노크롬 A를 유효성분으로 함유하는 미토콘드리아 기능 조절용 조성물 10-2014-0028995
에키노크롬 A를 유효성분으로 함유하는 심근 손상 예방 또는 치료용 조성물 10-2014-0028994
코보페놀 A를 유효성분으로 함유하는 심근병증 예방 또는 치료용 약학조성물 10-2013-0130564/
10-1499355
테트라하이드로비오프테린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨성 심근병증 치료용 약학조성물 10-2013-0123969
나프틸-1, 3-벤젠디올 유도체를 유효성분으로 포함하는 허혈성 심장질환 치료 또는 예방용 조성물 10-2012-0076033/
10-1413448
나프틸-1, 3-벤젠디올 유도체를 유효성분으로 포함하는 유방암 치료 또는 예방용 조성물 10-2012-0076032
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