비만, 당뇨, 고지혈증, 고혈압 등의 대사 질환은 대사증후군으로 함께 발병하는 경우가 많으며, 현대 사회에서 그 유병률이 가파르게 증가하고 있다. 이들 질환은 뇌, 심장, 신장 등 주요 장기에 심각한 합병증을 유발하여 환자에게 문제일 뿐 아니라 사회경제적으로도 막대한 비용을 유발한다. 대사증후군의 효과적인 예방과 치료를 위해서 식욕과 대사 등이 조절되는 생리학을 잘 이해할 필요가 있는데, 대사 기능을 담당하는 말초 장기의 기능을 중추 신경계가 통합하여 조절한다는 사실은 이미 잘 알려져 있다. 특히, 최근 20여년 동안 전 세계적으로 많은 연구자들이 중추 신경계의 식욕, 대사 조절 기전에 관해 관심을 가지고 활발히 연구를 진행하여 왔으며, 주요 대사 질환의 발병 기전을 설명할 수 있는 새로운 연구 결과들이 끊임없이 발표되고 있다. 하지만, 국내에서는 아직 중추 신경계와 식이/대사 질환의 관련성에 대한 연구 상대적으로 적은 관심을 받고 있는 실정이다.

  중추 신경계가 우리 몸의 식욕, 에너지 소비량, 혈당 등을 조절하는 데에는 뇌와 척수 안의 여러 부위가 관여하고 있는데, 그 중에서도 시상하부(hypothalamus)의 활꼴핵(arcuate nucleus)에는 식욕을 억제하는 기능을 가진 pro-opiomelanocortin (POMC) 신경세포와, 식욕을 촉진하는 기능을 가진 neuropeptide Y (NPY)/agouti-related peptide (AgRP) 신경세포가 함께 존재하고 있어 연구자들의 주목을 받아 왔다(그림 1). POMC 신경세포는 축삭 말단(axon terminal)에서 α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH)을 분비하는데, 이는 중추 신경계의 여러 부위에 위치한 표적 신경세포의 멜라노코르틴-4 수용체(melanocortin-4 receptor, MC4R)에 효현제(agonist)로 작용하여 식욕을 억제하고 에너지 대사를 증가시킨다. 한편, AgRP는 MC4R에 inverse agonist로 작용하여 α-MSH의 작용을 방해한다. 또한, NPY/AgRP 신경세포는 억제성 신경전달물질인 GABA를 분비하여 POMC 신경세포를 직접 억제하는 local circuit을 형성한다. 중추 신경계 내에 POMC, α-MSH, MC4R, AgRP 등으로 이루어지는 식욕 및 대사 조절 회로를 중추 멜라노코르틴 경로(central melanocortin pathway)라고 부른다. 한편, NPY는 central melanocortin pathway와는 별개로 표적 신경세포의 Y 수용체 (Y receptor; Y1-5)에 작용하여 식욕을 촉진하는 효과를 가진다(그림 1).

  시상하부의 POMC 신경세포, AgRP 신경세포와 이들을 포함하는 중추 멜라노코르틴 경로의 활성은 말초에서 뇌로 전달되는 영양 정보와 신경계 내부에서 서로 주고 받는 신경전달물질 등에 의해 조절된다. 중추 멜라노코르틴 경로에는 이들 물질에 반응하는 여러 종류의 G 단백 결합 수용체가 발현되어 있는데, 그 중에서 본 연구실에서는 POMC 신경세포에 발현된 세로토닌 2C 수용체(Htr2c)와 POMC 신경세포와 AgRP 신경세포 말단에서 분비되는 α-MSH와 AgRP의 표적인 MC4R의 식욕 및 대사 조절 기능에 관심을 두고 연구를 진행하고 있다.

  POMC 신경세포에 발현된 Htr2c는 뇌간(brainstem)의 솔기핵(raphe nucleus)에 위치한 세로토닌 분비 신경세포에서 분비되는 세로토닌(serotonin, 5-hydroxytryptamine, 5-HT)의 식욕 억제 및 혈당 조절 기능에 크게 기여하고 있다. POMC 신경세포에서 Htr2c는 Gq 단백과 결합되어 phospholipase C (PLC) 의존적인 세포 내 신호전달 기전을 활성화시키며, PLC는 비선택성 양이온 통로(non-selective cation channel)의 하나인 transient receptor potential, classical type (TRPC) 이온 통로를 활성화시켜 POMC 신경세포의 흥분성을 증가시킨다(그림 2). 특히, 최근에는 새로운 선택적 Htr2c 효현제인 lorcaserin (상품명 Belviq, Arena Pharmaceuticals GmbH)이 미국 FDA의 승인을 받아 임상에서 비만 치료제로 이용되고 있다. Belviq은 2015년부터 한국에서도 비만 환자들에게 처방되고 있는데, Htr2c-PLC-TRPC로 이어지는 POMC 뉴런 내 신호 전달이 Belviq의 식욕 억제 효과에 기여하고 있는 것으로 보인다(그림 2). 다만, Belviq에 의한 식욕 억제 효과는 생쥐 실험에서 예상한 것보다 약한 것으로 보고되고 있다. 여러 이유가 있을 수 있겠으나 한 가지의 가능성은 POMC 신경세포가 아닌 뇌 다른 부위에 발현된 Htr2c가 POMC 신경세포에 발현된 Htr2c의 작용을 방해하고 있는 것이다. Htr2c는 중추 신경계 내의 다양한 신경세포에 발현되어 있고, 이에 대한 Htr2c 효현제의 효과에 대한 보고는 아직 없는 실정이다. 따라서, Belviq의 작용을 잘 이해하고 적응증 등을 검증하기 위해서는 중추 신경계에 발현된 Htr2c의 생리적 역할과 이들의 작용 기전을 세포 및 신경 회로 수준에서 이해할 필요가 있으며, 본 연구실에서는 생쥐 유전학과 전기 생리학, 그리고 여러 가지 최신 신경과학 기법을 함께 이용하여 Htr2c의 생리적 기능과 그 기전을 밝혀 내기 위한 노력을 하고 있다.

  한편, MC4R은 중추 멜라노코르틴 경로의 핵심으로 식욕과 대사를 조절에 있어 매우 중요한 분자이다. MC4R가 없는 마우스와 MC4R에 변이가 생긴 사람에게서는 비만, 과다 식이, 에너지 소비량 감소, 당뇨, 고인슐린 혈증 등 대사 증후군에서 볼 수 있는 여러 현상이 관찰되어 관련 연구의 임상적 중요성이 크다. 흥미롭게도 중추 신경계의 서로 다른 부위에 발현된 MC4R은 식욕 억제, 에너지 대사 증진, 혈당 조절 등의 서로 다른 생리적 기능을 나누어 담당하고 있다. 즉, 시상하부의 실방핵(paraventricular nucleus)에 발현된 MC4R은 식욕 억제를, 자율신경계(autonomic nervous system; ANS)에 발현된 MC4R은 에너지 소비를 증진과 혈당 조절을 맡고 있다. 자율신경계에서도 부교감 신경에 발현된 MC4R는 인슐린 분비를 감소시키는 역할을, 교감 신경에 발현된 MC4R는 에너지 소비를 증가시키고 간에서의 포도당 신생합성을 억제하는 역할을 나누어 갖고 있음이 밝혀졌다. 이와 같이 다양한 기능을 수행하는 MC4R은 주로 Gs 단백과 결합되어 protein kinase A (PKA) 의존적인 세포 내 신호전달 경로를 활성화시키며, 실제로 부교감 신경계의 신경절 이전 신경세포에 대한 MC4R 효현제의 효과는 이 신호전달기전을 이용함이 보고되어 있다(그림 3). 그러나, MC4R 효현제의 식욕 및 대사 조절 신경세포에 대한 효과는 모두 같지 않으며 신경세포의 종류에 따라 흥분성을 증가시키거나 억제하고 있다. 하지만, 이들 각각의 효과에 대한 PKA 신호전달의 역할에 대해서는 아직 정리된 연구 결과가 존재하지 않아 이를 규명하기 위한 연구가 본 연구실에서 진행 중이다. MC4R의 임상적 중요성을 고려할 때 그 신호전달 기전에 대한 연구는 새로운 비만 또는 당뇨 치료제의 개발에 기여할 가능성이 클 것으로 생각된다.

  본 연구실은 KAIST 생명과학과 내에 위치하고 있으며 식욕과 대사 기능을 조절하는 중추 신경계의 기능을 밝혀내기 위한 다양한 연구를 진행하고 있다. 그 중 일부를 요약하여 여기에서 소개하였는데, 이러한 노력은 새로운 신경 회로를 발굴하거나 이미 알려진 신경 회로의 새로운 기능을 발견하여 신경과학 분야의 새로운 지식을 창출할 뿐 아니라 비만 및 각종 대사 질환을 치료할 수 있는 새로운 방법을 개발하는 데에도 기여할 것으로 기대된다.

Gao Y^*, Yao T^*, Deng Z^*, Sohn JW^*, Sun J, Huang Y, Kong X, Yu KJ, Wang RT, Chen H, Guo H, Yan J, Cunningham KA, Chang Y, Liu T, Williams KW. (2017) TrpC5 mediates acute leptin and serotonin effects via Pomc neurons. Cell Reports, 18(3): 583-592. (^*equal contribution)

Sohn JW, Harris LE, Berglund ED, Liu T, Vong L, Lowell BB, Balthasar N, Williams KW, Elmquist JK. (2013) Melanocortin 4 receptors reciprocally regulate sympathetic and parasympathetic preganglionic neurons. Cell, 152(3): 612-619.

Sohn JW, Xu Y, Jones JE, Wickman K, Williams KW, Elmquist JK. (2011) Serotonin 2C receptor activates a distinct population of arcuate pro-opiomelanocortin neurons via TRPC channels. Neuron, 71(3): 488-497.