기존 FOURIER 연구에서 심혈관질환이 있으며 스타틴을 투약 중인 이상지질혈증 환자에서 PCKS9 억제제 에볼로쿠맙(evolocumab)이 심혈관질환 발생을 유의하게 감소시켰다. 본 연구는 FOURIER연구의 사전지정된 분석으로 당뇨병 유무에 따른 에볼로쿠맙의 심혈관질환 예방 효과와 안전성을 평가하고 에볼로쿠맙 투약이 혈당과 당뇨병 발생에 영향을 주는 지 규명하고자 하였다.

  심혈관질환이 있으며 스타틴을 투약 중인 27,564명에서 에볼로쿠맙 (140mg 2주 1회 혹은 420mg 한달 1회 주사) 투여군과 위약 투여군을 중간값 2.2년 동안 추적관찰 하였는데 당뇨병 유무에 따라 효과를 비교하였다. 일차 평가변수는 심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중, 불안정 협심증에 의한 입원, 혹은 관상동맥 중재술의 합으로 보았고, 이차 평가변수는 심혈관계 사망, 심근경색, 혹은 뇌졸중의 합으로 하였다. 혈당은 기저, 12주, 24주, 이후 매 24주마다 측정하였고, HbA1c는 기저 및 매 24주 간격으로 측정하여 변화를 분석하였다.

  연구 시작 시점에 총 11,031명(40%)이 당뇨병을 갖고 있었고, 16,533명(60%, 10,344명은 당뇨병 전단계, 6,189병은 정상혈당)은 당뇨병이 없었다. 당뇨병 유무와 상관없이 에볼로쿠맙 투약은 심혈관질환의 발병을 줄였는데, 일차 평가변수의 hazard ratio는 당뇨병군과 비당뇨병군에서 각각 0.83 (95% CI 0.75-0.93; p=0.0008) 과 0.87 (95% CI 0.79-0.96; p=0.0052) 였고 당뇨병군에서 절대 위험도 감소(absolute risk reduction)가 더 컸다 (2.7% 대 1.6%). 비당뇨병군에서 에볼로쿠맙 투여 이후 당뇨병 발생은 위약군에 비해 차이가 없었는데 (HR 1.05, 95% CI 0.94-1.17) 당뇨병 전단계군에서도 마찬가지였다 (HR 1.00, 0.89-1.13). 또한, 에볼로쿠맙 투여군과 위약군에서 당뇨병 유무와 무관하게 혈당, 당화혈색소의 변화는 차이가 없었다. 약물이상반응은 주사 부위 반응을 제외하고는 에볼로쿠맙 투여군과 위약군에서 당뇨병 유무와 무관하게 차이가 없었다.

  본 연구는 스타틴에 추가해서 PCKS9 억제제 에볼로쿠맙 투약이 LDL 콜레스테롤과 심혈관 질환의 발생 감소 효과가 당뇨병 유무와 무관하게 있으며, 특히 당뇨병 군에서 절대 위험도 감소가 컸음을 시사하는 가장 큰 규모의 연구이다. 또한,에볼로쿠맙 투약이 당뇨병 여부에 무관하게 혈당에 영향을 미치지 않고, 비당뇨병 군에서 당뇨병 발생을 증가시키지 않았다는 점에서 의의가 있다.

  적극적인 체중 감량과 식이조절, 운동을 통해 혈당이 감소하고 당뇨병이 조절됨을 보고한 연구는 있지만, 당뇨병의 관해 (remission)를 일차 평가변수로 설정하여 체중 감량의 효과를 평가한 연구는 없었다. 본 연구는 open-label, cluster-randomised trial 디자인으로, 특히 체중 감량을 통한 당뇨병의 관해가 일차진료 환경에서 가능한 지 조사하였다.

  Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT)연구는 스코틀랜드와 잉글랜드 Tyneside 지역 49개 일차진료기관을 체중관리 프로그램을 시행한 실험군과 가이드라인 진료를 수행한 대조군으로 1:1 무작위 배정하여 수행되었다. 최근 6년 이내 당뇨병 진단받고 BMI 27-45kg/m2이며 인슐린은 사용하지 않는 20세-65세 환자를 대상으로 하였다. 실험군은 당뇨약과 혈압약을 중단하면서 3개월에서 5개월간 하루 825-853kcal의 formula diet (59% carbohydrate, 13% fat, 26%protein, 2% fibre)를 하고 이후 2주-8주에 걸쳐 단계별 식이 재개 (stepped food reintroduction, 50% carbohydrate,35% total fat, and 15% protein)를 하고 이후 만보계를 지급하여 하루 15,000 걸음까지 최대한 운동을 하도록 하며 매달 연구원이 방문하여 체중 유지를 도왔다. 일차 반응변수는 15kg 이상 체중 감소 및 당뇨병의 관해로 하였는데, 당뇨병의 관해란당뇨약을 2개월 이상 중단하고 당화혈색소 6.5% 미만을 유지하는 것으로 정의하였다.

  2014년7월25일부터 2017년8월5일까지 총 306명의 환자를 49개 의료기관 (실험군 23개, 대조군 26개)에서 등록하였고 실험군과대조군에 각 149명이 배정되었다. 12개월 후 15kg 이상 체중 감량에 성공한 환자는 실험군에 36명(24%), 대조군 0명이었다. 당뇨병 관해는 실험군에 68명(46%), 대조군에 6명(4%) 이었다 (OR 19.7, 95% CI 7.8-49.8, p<0.0001). 당뇨병 관해가 이뤄진 환자는 체중변화군 별로 상이했는데, 체중이 증가한 76명에서는 없었고, 0-5kg 감소군은 89명 중 6명(7%), 5-10kg 감소군은 56명 중 19명(34%), 10-15kg 감소군은 28명 중 16명(57%), 15kg 이상감소군은 36명 중에 31명(86%) 이었다. 실험군은 평균 10kg 체중 감량이 있었고 대조군은 1kg 체중 감량이 있었다 (adjusted difference –8.8 kg, 95% CI–10.3 to –7.3; p<0.0001). 체중 감량과 관련성이 있을 수 있는 부작용은 1명에서 biliary colic이 있었다.

  본 연구는 12개월 간 일차진료 환경에서 수행한 체중관리 프로그램을 통해 약 절반의 환자에서 당뇨병 관해를 유도할 수 있었음을 보여주었다. 상대적으로 저강도 운동과 일차진료 의료진의 도움으로 체중 감량과 당뇨병 관해에 도달할 수 있어서 일차진료 환경에서 이러한 프로그램의 운영을 확대한다면 의료비용 감소와 개인의 건강 증진에 막대한 효과가 있을 것으로 기대한다.