본 연구실은 신경전달물질이면서도 신경호르몬으로 작용하고 있는 도파민 및 멜라노코틴 시스템에 대해 연구하고 있다. 특정 신경세포 혹은 신경내분비세포에서 만들어져 분비되는 신경전달 물질은 그 수용체를 통하여 여러 가지 신호를 전달하고 또한 다른 신경전달 물질, 혹은 다른 단백질들과의 상호 작용을 통하여 고유의 생리적 기능으로 이어진다고 할 수 있다. 이러한 과정에서의 생길 수 있는 여러 가지 생물학적인 문제점은 바로 신경내분비 질환으로 이어진다고 할 수 있다.
  우리가 잘 알고있는 비만 및 대사 질환, 신경내분비계 종양 등도 이러한 신경내분비 조절 물질들의 비정상적인 조절에서 비롯된 것이라는 것은 이제 잘 알려진 사실이다. 본 연구실에서는 특히 신경전달 물질, 신경펩타이드인 도파민 및 멜라노코틴 등이 결합하는 수용체의 분자적, 세포적인 측면에서의 신호전달을 연구하고 또한 다양한 동물모델을 이용하여 어떻게 신경내분비계의 신경전달 호르몬, 펩타이드 등이 생리기능을 조절하는 지를 연구하고 있다.

  G 단백 결합 수용체 (G protein-coupled receptor)는 많은 호르몬, 신경전달물질 들의 다양한 신호를 전달하는 수용체 군으로 세포내의 cAMP, Ca²⁺ 등의 농도 조절에서 단백질 인산화, 유전자 발현에 이르기까지 다양한 세포의 생리반응에 관여하고 있다. 지금까지 세계적으로 승인 받은 의약품의 35 % (700 개 이상)가 GPCR의 ligand 및 신호전달 조절인자 들을 표적으로 한다고 알려져 있다. G 단백 결합 수용체들은 7개의 세포막 영역을 가지고 있는 구조라 단백질 구조 분석에 어려움이 있어 제한이 많았으나 최근 많은 발전을 거듭한 생화학 기술 중 하나이며 생체분자를 3차원으로 관찰할 수 있는 획기적인 기술로 2017년 노벨 화학상을 수상한 기법인 초저온전자현미경(cryo-electron microscopy, Cryo-EM)이 개발되어 여러 중요한 G 단백 결합 수용체들의 구조가 이제 활발히 분석이 되고 있는 상황이다.
  본 연구실에서는 G 단백 결합 수용체 에 속하는 도파민 수용체 중 대표적 수용체인 도파민 D2 수용체와, 중추신경계에서 비만 관련 신호전달에 중요한 역할을 하는 멜라노코틴 MC4R 수용체에 초점을 맞추어 다음과 같은 연구를 진행하고 있다.

  본연구실에서는 운동기능조절, 정신분열증, 약물중독 등 및 섭식 행동, 또한 뇌하수체 종양 조절에도 중요한 역할을 하는 도파민 수용체 D2의 신호전달체계 및 다양한 유전자 조작 동물 모델을 통해 생리기능을 연구하고 있다 (1). 특히 도파민 D2 수용체의 작용제인 브로모크립틴이 실제 D2 수용체의 어떤 신호전달을 통해 뇌하수체 종양을 조절 할 수 있는 지를 연구하여 2003년에 발표한 논문은 현재까지도 꾸준히 인용이 되고 있다 (2). 최근에는 세포주뿐 아니라 초대배양세포를 이용해 도파민 D2 수용체의 신호전달 중에서도 MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinase) 활성화가 도파민 신호 전달 및 생리기능에 어떤 역할을 하는 지를 찾고 있으며 다른 수용체 그룹, 특히 tyrosine kinase receptor 그룹 과 상호작용으로 어떻게 신경내분비 기능을 조절하는 지를 연구하고 있다 (3-6). 특히 도파민의 신경전달에 중요한 도파민 수용체가 중독, 섭식 장애, 비만, 충동성, 우울증 등 신경정신 질환에 어떠한 기능을 하는지 알기 위해 분자적, 세포적 수준은 물론 행동조절까지 분석하고 있으며 이를 위해 유전자 조작 및 광유전학 (optogenetics) 등을 사용한 질환 동물 모델을 이용하여 특정 뇌 회로에서의 도파민 신호가 어떻게 신경신호 및 행동들을 조절하는지 분석하고 있다.
  이러한 배경에서 2013년에는 도파민 수용체D2가 결여된 도파민 수용체 D2 knockout mice에서 장기 스트레스를 받는 경우 중독 행동이 정상 쥐에 비해 많이 달라짐을 연구한 내용을 Nature Communications 에 발표하였고 (7), 최근에는 도파민 수용체 D2 를 발현하는 편도체 뉴런을 광유전학적으로 활성화 시키면 맛있는 음식을 얻기 위한 충동성을 조절할 수 있다는 내용을 또한 세계적 국제학술지 PNAS(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) 에 발표하였다 (8) (사진1). 특히 충동성의 회로를 밝힌 것은 매우 새로운 발견으로서 본 연구실의 매우 중요하고 흥미로운 연구 성과라고 할 수 있다.
  이를 바탕으로 연구실에서는 계속 맛있는 음식을 먹게끔 하는 도파민을 중심으로 한 신경내분비 시스템 조절을 분석하고 있다. 맛있는 음식이라는 것을 실제 뇌에서 어떤 식으로, 음식의 어떤 구성성분이 맛있는 음식으로 인지가 되어 섭식행동을 조절하게 되는 지도 연구 중이다.
또한 항상성적인 대사회로와 보상회로와의 상호작용을 연구하기 위해 렙틴 수용체가 있는 세포에서 조건적으로 도파민 수용체가 제거 유전자 조작 동물을 제작하였으며 현재 섭식행동은 물론 시상하부, 그리고 지방세포 및 대사 조절 등을 분석하고 있다. 이는 시상하부와 지방세포를 연결하는 자율신경계 등의 조절도 같이 볼 수 있는 매우 재미있는 연구로서 흥미로운 결과를 보이고 있는데 곧 좋은 연구 결과를 발표할 수 있으리라 기대하고 있다.

  시상하부에서 렙틴의 조절하에 에너지 항상성 조절에 중요한 역할을 한다고 알려져 있는 멜라노코틴은 지금까지 melanocortin-1 receptor (MC1R)에서 MC5R 등으로 다섯 개의 수용체가 알려져 있는데 모두 G 단백 결합 수용체 이며 특히 멜라노코틴 4 수용체 (MC4R)은 knockout mice가 심각한 비만을 유발함에 따라 섭식행동과 비만의 병리에 매우 중요한 작용을 하고 있는 것으로 보고되어 중증 비만환자에서의 수용체 돌연변이 등을 비롯하여 많은 관심을 받고 있는 수용체이다.
  본 연구실은 연세대학교 내분비내과의 임승길 교수님 연구실과 연세대학교 생화학과 이원태 교수님과 MC4R 수용체의 신호전달 과정을 오랫동안 공동연구를 진행하여 왔으며 여러 편의 연구 발표를 진행 한 바 있다. 공동연구를 통해 여러 가지 멜라노코틴 유도체를 합성하여 이들의 섭식작용을 분석하고 MC4R 의 G 단백 결합 신호전달을 이해하며 어떻게 비만신호를 조절하는 지를 오랫동안 연구해왔었다 (9-11). 최근에 발표한 내용으로는 이런 MC4R이 시상하부에서 채프론 단백질 중의 하나인 GRP78 (glucose-regulated protein 78) 단백질과 결합을 하는 것을 관찰하였고, 소포체 스트레스와 비만과의 연관성에 대한 연구 보고를 기반으로 소포체 스트레스 조건 하에서 GRP78과 MC4R 간의 상호작용을 입증함으로써, GRP78단백질을 시상하부 MC4R 신호전달과정의 새로운 조절인자로 제시한 연구 논문을 발표하였다 (12). 또한 이러한 MC4R이 연구실에서 섭식행동의 조절인자로 관심 있게 공부하고 있는 도파민 D2R 과의 상호작용이 혹시라도 있는 지를 보기 위한 해부학적 기초 연구도 수행하여 해당 연구는 대한 내분비학회 학술지인EnM에도 발표 한 바 있다 (13).

  이외에도 연구실에서는 임상교수님과 공동연구로 우울증 환자의 혈액에서 정상인 대비 특이적 대사체를 바이오마커로 탐색하는 연구도 진행하였다. 탐색한 마커를 검증하기 위해 다시 유전자 조작 동물 등을 이용하여 그 특이성 혹은 기전을 연구하는 과정을 진행할 계획이다. 이외에도 스트레스 반응 및 스트레스 회복에서의 신경 내분비계 조절도 연구하고 있으며 또한 세포와 세포를 잇는 구조인 tunneling nanotube가 어떤 세포 구조 및 질환에 관여하는지도 연구하고 있다. 동물 모델로 신경내분비 계 연구를 하는 것은 분명 쉬운 일은 아니지만 최근의 훌륭한 세포 특이적 유전자 조작법을 통해 조건적 유전자 제거 및 광유전학 등의 기법으로 세포신호에서 그 행동까지 분석하면서 연구를 수행할 때 그 과정 동안 가지는 기대감, 설레임, 그리고 그 내용을 논문으로 발표하게 될 때, 또한 임상적으로 연결이 되는 연구로 인정받을 때의 기쁨은 과학자만 느낄 수 있는 매우 고유한 값진 경험이 아닐까 싶다. 이런 과정을 위해서는 물론 연구실의 모든 연구실 원들과의 (사진 2) 긴밀한 논의, 토론, 최신 논문에 대한 조사 등 그리고 물론 공동연구자들과의 연구 주제에 대한 깊은 관심의 공유 등이 늘 보석 같은 원동력이라 할 수 있겠다.