다양한 GLP-1 주사제들이 심혈관 질환에 미치는 영향에 대한 연구 결과들이 발표되고 있으나, 모든 제재들이 동일한 효능을 보이지는 못하고 약제간의 심혈관 질환 예방 효과가 다르게 나타났다. 특히 Semaglutide 주사제는 SUSTAIN-6 연구를 통해서 우수한 심혈관 질환 예방 효과를 보여주었다.

  최근 GLP-1 제재를 경구로 섭취하여 위장관에서 흡수율을 높이는 기술의 개발로, 첫 경구 Semaglutide가 개발되었다. 연구자들은 경구 Semaglutide의 혈당 강하 및 체중 감소에 대한 효과를 PIONEER라는 이름으로 3상 임상 결과를 보고하고 있다. 그 중에서 가장 최근에 발표한, 경구 Semaglutide의 심혈관 질환 결과에 대한 PIONEER 6 연구와, SGLT2 억제제인 Empagliflozin과 비교한 PIONEER 2 연구 결과를 정리하였다.

제2형 당뇨병 환자에서 경구 세마글루타이드와 심혈관 결과
Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes

Husain M et al. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851.

   본 연구는 심혈관 위험도가 높은 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 경구 Semaglutide 투여군이 대조군과 비교하여 심혈관 질환에 미치는 결과를 분석하였다. 총 3183명의 환자들 중에서 84.7%의 환자는 50세 이상이면서 심혈관 질환이나 만성 신질환을 동반한 환자이고, 15.3%의 환자는 60세 이상이면서 심혈관 질환의 위험 요인을 동반하였다. 평균 66세, 당뇨병 유병기간은 14.9년, 연구 참여시 당화 혈색소는 8.2% 였다. 위 환자들을 추적 관찰하여 심혈관 사건이 최소 122건 이상 발생할 때까지 연구를 진행하여, 평균 연구 기간은 15.9개월 이었다. 심혈관 결과의 1차 목표는 주요 심혈관 질환 (심혈관 질환에 의한 사망, 비치명적 심근 경색, 비치명적 뇌졸중)의 시간에 따른 발생 건수이고, 비열등성을 입증하기 위한 연구이다.

  심혈관 질환에 의한 사망은 경구 Semaglutide 군에서 1591명 중에 15건 (0.9%), 대조군에서 1592명 중에 30건 (1.9%) (hazard ratio, 0.49; 95% CI, 0.27 to 0.92)이었고, 비치명적 심근경색은 각각 37/1591 (2.3%), 31/1592 (1.9%) (hazard ratio, 1.18; 95% CI, 0.73 to 1.90), 비치명적 뇌졸중은 각각 12/1591 (0.8%), 16/1592 (1.0%) (hazard ratio, 0.74; 95% CI, 0.35 to 1.57) 이었다. 어떠한 원인에 의한 사망은 각각 23/1591 (1.4%), 45 / 1592 (2.8%) (hazard ratio, 0.51; 95% CI, 0.31 to 0.84) 였다.

   경구 Semaglutide 군은 대조군과 비교하여 혈당 강하는 약 0.8%의 당화혈색소의 감소 효과를 보여주었고, 약 4kg 정도의 체중 감소의 효과도 보여주었다.

  경구 Semaglutide 투여군에서 가장 흔한 부작용은 위장관 증상으로 대조군과 비교하여 4배 높게 나타났다 (6.8%, 1.6%).

  위 연구를 통해서 경구 Semaglutide는 심혈관 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환에 대해 미치는 영향이 대조군과 비교시에 비열등함을 입증하였다.

  Metformin 단독 요법 (하루 1500mg 이상)에서 혈당이 조절되지 않는 (HbA1c 7~10.5%) 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 Empagliflozin 25mg (n=410) 과 경구 Semaglutide 14mg (n=412)를 각각 추가하여 혈당의 변화를 1차 목표로 비교하였고, 체중 변화를 2차 목표로 비교하였다. 경구 semaglutide는 3mg 투약으로 시작하여, 4주뒤에 7mg으로 증량, 8주뒤에 14mg으로 증량하여 투약 유지하였고, 음식물에 의해 흡수가 감소되어, 아침 식전 최소 30분 전에 물 120ml와 함께 복용하였다. Empagliflozin은 10mg 투약으로 시작하여 8주째에 25mg으로 증량하여 투약을 유지하였다. 대상자들의 평균 나이는 57~58세 정도이고, 당뇨병 유병기간은 7.4년 정도였다.

   각 그룹의 기저 당화혈색소는 각각 8.1%, 8.1% 으로 동일하였고, 투약 26주 후에 경구 Semaglutide는 1.4%, Empagliflozin은 0.9% 감소하여 유의한 차이를 나타냈다 (p<0.0001). 투약 52주에도 당화혈색소 감소는, 경구 semaglutide는 1.3%, Empagliflozin은 0.8% 감소를 유지하여 유의한 차이를 나타냈다 (p=0.0001). 체중 감소에 대한 이차 목표 분석 결과는 다음과 같다. 연구 대상자들의 기저 체중은 91.6kg 정도로 BMI 32.8 kg/m2 에 해당하였고, 투약 26주에 경구 Semaglutide는 4.2kg, Empagliflozin은 3.8kg 체중 감소가 나타났으나, 통계적으로 유의한 차이를 보이진 못했다 (p=0.1358). 하지만 투약 52주 결과에서 경구 Semaglutide는 4.7kg 감소로 26주 이후에 추가 체중 감소가 나타났으나, Empagliflozin은 26주의 3.8kg 체중 감소가 52주까지 추가 감소 없이 유지되어 통계적으로 유의한 차이가 나타났다 (p=0.0114).

  투약을 조기에 중단해야 할 정도의 부작용은 경구 Semaglutide에서 10.7%, Empagliflozin은 4.4%의 환자에서 나타났다. 특히 Oral semaglutide는 구역, 구토, 복통 등의 위장관 증상이 특징적이었고, Empagliflozin은 흔하진 않지만 감염이 상대적으로 높게 나타났다. 하지만 분석 자료까지의 연구 기간을 종료한 환자 비율은 경구 Semaglutide는 97.1%, Empagliflozin은 94.4%로서, 연구 참여 지속성은 두 약제 모두 높게 나타났다.

  따라서, 메포민 단독 요법으로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서, 경구 Semaglutide는 Empagliflozin과 비교하여, 투약 26주까지는 더 우수한 혈당 강하를 나타냈으나, 체중 변화에서는 유의한 차이가 나타나지 않았으나, 투약 52주에서는 더 우수한 혈당 강하 효과 및 체중 감소 효과를 보여주었다. 위장관 증상의 부작용은 더 빈번하나 비교적 투약에 대한 순응도는 높게 나타났다.