수십 년 동안 심혈관 질환의 위험인자로서, low density lipoprotein(LDL) 과 함께 high density lipoprotein(HDL) 이 조명을 받아왔는데, HDL-C 농도와 심혈관 질환은 역의 상관관계임이 입증되어있다. 그러나, HDL-C 이 심혈관 질환의 직접적인 원인인지, 이를 치료함으로써 임상적 이득이 있는지는 현재까지 정확한 것은 밝혀지지 않았다.

실제로 HDL-C 에 비하여 중성지방은 관심을 덜 받아왔는데, HDL-C 과 다른 혼란 변수들을 조정하면 중성지방의 농도와 심혈관 질환의 예측과는 상관관계가 없어 보이기 때문이다. 혈중 HDL-C 과 중성지방의 농도는 기전적으로 중성지방의 농도가 높은 경우 HDL-C 농도는 낮아지게 되어 역의 관계를 보인다.

공복이나 식후의 중성지방 농도를 HDL-C 에 맞추어 조정하는 것이 잘못되었을 수도 있다. 최근의 유전자 연구는 중성지방이 심혈관 질환의 원인일 수 있다는 결과를 내놓고 있다. 중성지방과 remnant lipoprotein 이 높을 경우, 허혈성 심질환의 직접적인 병인일 수 있다는 것이다. 중성지방이 풍부한 lipoprotein (triglyceride-rich lipoprotein) 과 연관된 단백질 중 하나인 apolipoprotein C3 (APOC3) 이 심혈관질환의 위험과 연관이 있다. 펜실베니아의 미국인을 대상으로 비활성화된 APOC3 유전자를 가지고 있는 경우가 그렇지 않은 사람에 비해서 중성지방의 농도가 낮고 관상동맥칼슘점수 (coronary artery calcium score) 가 더 낮게 측정되었다. NEJM 에 최근 기재된 두 개의 다른 대규모 연구에서도 동맥경화성 혈관 질환에서 APOC3 와 중성지방이 원인적 역할을 할 수 있음을 강하게 보여준다. 미국의 대규모 코호트 exon sequencing 으로 APOC3 의 Loss- of- function variants의 4가지 군을 추적한 결과, 이들은 중성지방이 낮고 심혈관질환의 위험도도 낮음이 밝혀졌고, APOC3의 알려져 있는 mutation을 덴마크 사람들에게 적용한 경우에도 유사한 결과를 보여, 이러한 유전자의 variants들은 평생에 중성지방 농도가 낮으며 중풍이나 허혈성 심장질환이 적다는 것을 보여준다. 기전적으로 APOC3는 lipoprotein lipase (LPL) 을 방해하여, 혈중에서 중성지방을 청소하는 것을 제한시키고, 간이 atherogenic lipoprotein 을 청소하는 것도 방해한다. APOC3는 또한 직접적인 proinflammatory effect 도 가지고 있는 것으로 여겨지는데 이것이 HDL particle 의 긍정적인 효과들을 방해하는 것으로 여겨진다. APOC3 는 혈관내피세포의 사멸(apoptosis) 을 촉진시키기도 한다. APOC3의 유전자 분석으로부터 심혈관 위험기여도를 계산하면, 관찰연구로 예측한 것을 능가하는데, apolipoprotein 이 단순한 지질의 가치 이상으로 혈관의 병인에 역할을 하는 것을 의미할 수 있겠다. CRP로 측정할 수 있는 염증과의 연관성도 triglyceride-rich lipoprotein 이 동맥경화성 사고 (atherothrombotic event) 의 방아쇠 (trigger) 역할을 할 수 있다는 것을 기전적으로 지지해준다. 또한, APOC3 Loss- of- function mutation 을 보이는 사람들은 HDL농도가 높고, 심혈관 위험도가 그만큼 떨어지게 된다. HDL particle의 주요 성분인 apolipoprotein AI 결핍과 APOC3가 결합된 환자는 조기 동맥경화와 연관된다는 증례보고도 있다. 이러한 유전자 연구는 한쪽에는 중성지방이, 다른 한쪽에서는 HDL-C이 앉아있는 시소에서 중성지방의 자리에 더 무게를 주게 된다.

임상의로서는 이러한 결과들이, 심혈관 위험요소를 줄이는 치료의 목표로서 중성지방과 APOC3 에 흥미를 갖게 한다. 고중성지방혈증을 갖고 있는 환자라면 비약물 치료로써, 중성지방을 올릴 수 있는 estrogen이나 retinoic acid 계열 약물을 사용하고 있는지, 음주량이나 갑상선 질환이 있는지, 혈당 조절은 잘 되고 있는지, 탄수화물 섭취량이 과도한지 등을 살펴야겠다.

또 다른 최근 밝혀진 유전자로는 proprotein convertase subtilysin kexin 9 (PCSK9) 로 상염색체 우성의 고콜레스테롤혈증 (autosomal dominant hypercholesterolemia) 치료의 새로운 target 으로 임상연구가 진행 중이다. 중성지방에 관하여는 omega-3 fatty acid로 임상연구가 진행 중이며 APOC3를 target 으로 anti-sense oligonucleotides 를 개발 가능할 것으로 여겨진다. 심혈관 질환의 유전자적 연구가 임상적으로 이어지는 시기에 근접해있는 것이다.

2013년에 발표된 AHH/ACC 와 2004년 update 된 ATP III 의 statin 치료에 관한 guideline 을 한국인을 대상으로 적용하였을 때에 statin 치료적격군 (Statin eligibility) 과 심혈관질환의 예측도를 조사하고, 그 결과를 coronary artery calcium score(CACS) 로 평가하였다.

19,920명의 건강 검진 수검자를 대상으로 두 개의 guideline 에 따라 statin 치료적격자를 평가하고, MDCT(multi-detector computed tomography) 로 CACS 를 계산하였다.

ATP III guideline 을 적용한 경우 18.7 % 가 statin 치료 적격자에 해당되는데, 새로운 ACC/AHH guideline 을 적용하면 21.7 % 로 증가하게 된다. 연령과 성별을 보정한 경우는, ACC/AHH guideline 에 따른 statin 치료 적격자군에서 CACS가 더 높게 측정되었다. (47.1 vs 33.8 %, p < 0.01) ACC/AHH guideline 에 따른 statin 치료적격자에서 CACS > 0 일 위험도가 더 높게 관찰되나, (3.493 (3.245~3.759 vs 2.865(2.653~3.094)) 연령과 성별을 보정한 후에는 감소하는 것으로 보인다.

한국인의 대규모 코호트에서 ATP III guideline 보다 ACC/AHH guideline 을 적용한 경우에 statin 치료적격자가 더 늘어나게 되며, CACS로 평가한 동맥경화의 정도도 더 심하게 나타나는 경향이 있다.