메트포르민(metformin)은 현재 미국과 유럽을 비롯한 여러 나라에서 제2형 당뇨병 환자 치료의 일차 약제로 권고되고 있으나 아직 심혈관계에 대한 효과는 입증되지 않았다. 본 연구는 Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (SAVOR)-Thrombolysis and Myocardial Infarction (TIMI) 53 연구의 사후분석(post hoc analysis)을 통해 메트포르민이 제2형 당뇨병 환자의 심혈관질환 발생과 사망에 미치는 효과를 확인하고자 하였다. 이를 위해 연구자들은 SAVOR-TIMI 53 연구 참여자 중 기저에 생체표지자(biomarker) 측정을 위해 검체를 수집한 12,156명을 대상으로 메트포르민 사용과 복합 심혈관 사건(심혈관 사망, 심근경색 및 허혈성 뇌졸중), 심혈관 사망 및 모든 원인에 의한 사망의 연관성을 평가하였다. 분석은 inverse probability of treatment weighting (IPTW) Cox 모형, propensity score-matched analysis 및 다변량 Cox 모형을 이용하였으며 나이, 성별, 당뇨병 유병기간 및 심혈관질환 유무 등의 임상적 특성과 N-terminal B-type natriuretic peptide, high-sensitivity cardiac troponin T 및 high-sensitivity C-reactive protein 등의 생체표지자를 보정하였다. 연구결과 메트포르민에 한 번이라도 노출된 환자와 전혀 노출되지 않은 환자는 각각 8,971명(74%)과 2,185명(26%)이었으며 기저에 심부전과 중등도 이상의 만성 신질환(추정 사구체여과율 ≤45 mL/min/1.72 m2)이 있는 환자는 각각 1,611명(13%)과 1,332명(11%)이었다. 중간값 2.7년의 추적관찰 기간 동안 메트포르민은 복합 심혈관 사건의 위험과는 연관성이 없었으나(hazard ratio [HR]IPTW 0.92; 95% confidence interval [CI] 0.76–1.11) 심혈관 사망과 위험을 32%(HRIPTW 0.68; 95% CI 0.51–0.91) 모든 원인에 의한 사망의 위험을 25%(HRIPTW 0.75; 95% CI 0.59–0.95) 감소시켰다. 민감도 분석 결과 메트포르민이 모든 원인에 의한 사망의 위험을 낮추는 효과는 심부전이나 중등도 이상의 만성 신질환이 없는 환자에서 더욱 뚜렷하였다. 또한 본 연구에서는 추가로 SAVOR-TIMI 53 연구를 포함해 총 25개의 연구, 815,639명의 환자를 대상으로 메트포르민과 사망에 대한 메타분석을 시행하였는데 그 결과 메트포르민은 모든 원인에 의한 사망 위험을 26% 감소시켰다(HR 0.74; 95% CI 0.68–0.81). 결론적으로 본 연구는 심혈관 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민 사용이 모든 원인에 의한 사망 위험의 감소와 유의한 연관성이 있으며 이는 기저에 심부전이나 중등도 이상의 만성 신질환이 없는 환자에서 더 크다는 것을 보여주었다. 본 연구의 결과를 증명하기 위해서는 심혈관 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 잘 설계된 무작위 대조 연구가 필요하다.

  루와이 위우회술(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)은 제2형 당뇨병과 비만의 효과적인 치료법으로 수술 후 나타나는 glucagon-like peptide-1 (GLP-1), oxyntomodulin (OXM) 및 peptide YY (PYY)의 식후 분비 증가는 혈당을 개선하고 음식 섭취를 감소시키며 에너지 소비를 증가시킨다. 이에 본 연구의 연구자들은 수술 없이 이러한 위장관호르몬의 변화를 모사하기 위해 비만한 당뇨병전단계 또는 제2형 당뇨병 환자에게 GLP-1, OXM 및 PYY (GOP)를 병용 투여한 뒤 혈당과 체중에 대한 효과를 평가하고자 하였다. 본 연구는 단일 맹검, 무작위 배정, 위약 대조 연구로 진행되었으며 환자군과 대조군 모두 자유롭게 생활하는 상태에서 GOP와 생리식염수를 각각 28일간 투여하도록 하였다. 연구에 사용된 GOP와 생리식염수는 펌프를 이용해 지속적으로 피하에 주입하였으며 GLP-1, OXM 및 PYY의 주입속도는 각각 4/4/0.4 pmol/kg/min이었다. 또한 연구자들은 GOP 지속 주입의 효과를 다른 치료법과 비교하기 위해 일련의 자원자들을 GOP나 생리식염수가 아닌 RYGB나 초저열량식(very low-calorie diet, VLCD)을 하도록 비맹검 상태로 배정하였다. 연구결과 GOP 지속 주입, 생리식염수 지속 주입, RYGB 및 VLCD 군에는 각각 21명, 14명, 27명 및 28명이 배정되었으며 최종적으로 15명, 11명, 21명 및 22명의 환자가 연구를 종료하였다. 각 군의 당뇨병 환자 비율은 87%, 73%, 86% 및 68%였으며 치료 전 평균 체중은 112.6 kg, 119.3 kg, 117.8 kg 및 109.0 kg였다. GOP 지속 주입은 생리식염수 지속 주입과 비교해 유의한 체중감소(평균 체중변화 −4.4 kg vs. −2.5 kg, P = 0.025)와 혈당 개선(fructosamine −44.1 μmol/L vs. −11.7 μmol/L, P = 0.0026) 효과를 보였다. 또한 GOP 지속 주입은 RYGB나 VLCD에 비해 체중이 적게 감소하였으나(RYGB vs. GOP −5.9 kg, VLCD vs. GOP −3.9 kg) 혼합식 검사 시 보다 우수한 내당능과 낮은 혈당 변동성을 보였다. 연구 참여자들은 대부분 오심이나 심각한 저혈당 없이 좋은 내약성을 보였다. 결론적으로 본 연구는 GOP 지속 주입이 위약과 비교해 유의하게 혈당을 개선하고 체중을 감소시키며 RYGB나 VLCD와 비교해 내당능이 우수하고 혈당 변동성이 낮아 RYGB를 시행할 수 없는 당뇨병 환자에게 대안이 될 수 있다는 것을 보여주었다. 향후 이를 임상에 적용하기 위해서는 GOP 지속 주입의 장기간의 효과와 안전성을 입증하기 위한 추가 연구가 필요하다.