프로단백질 전환효소 서브틸리신- 케신 타입 9 (proprotein convertase subtilisin–kexin type 9, PCSK9)를 억제하는 monoclonal antibody나 다른 치료제들은 그 동안의 연구에서 저밀도지단백질(LDL) 콜레스테롤 수치를 약 50~60%까지 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나 PCSK9를 억제함으로써 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것이 심혈관계 사건을 감소시킬 것인지와 스타틴처럼 새로운 당뇨병 발생 위험을 증가시킬 것인지에 대해서는 알려지지 않았다.

  14 개의 연구의 112,772 명을 대상자로 하여 PCSK9와 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR, statins의 표적) 유전자 변이(variant)를 LDL 콜레스테롤을 저하시키는 대립 유전자 수에 따라 점수화하여 그룹을 분류하였다. 심혈관 사건은 14,120명, 당뇨병은 10,635명에서 있었다. Mendelian randomization 방법으로 PCSK9, HMGCR 또는 이 둘 모두의 변이에 의해 매개되는 LDL 콜레스테롤 수치가 심혈관계 사건과 당뇨병의 위험에 미치는 영향을 비교하였다.

  PCSK9와 HMGCR의 변이형은LDL 콜레스테롤 10 mg/dL (0.26 mmol/L) 감소 당 심혈관 사건의 위험에 대해 거의 동일한 보호 효과를 나타냈다. PCSK9과 HMGCR의 심혈관 사건에 대한 교차비는 각각 0.81 (95% 신뢰 구간 [CI], 0.74-0.89)과 0.81 (95% CI, 0.72-0.90) 이었다. 이 두 유전자의 변이형은 또한 당뇨병 위험에서도 매우 유사한 효과를 나타냈다. LDL 콜레스테롤 10mg/dL 감소 당 교차비는 PCSK9가 1.11 (95% CI, 1.04-1.19), HMGCR이 1.13 (95% CI, 1.06-1.20) 이었다. 두 가지 점수 모두 당뇨병의 위험 증가는 공복혈당장애가 있는 사람으로 제한되어 나타났으며, 이 위험도는 심혈관 사건에 대한 보호 효과보다 크기가 낮았다. PCSK9와 HMGCR 변이형이 함께 존재할 때 심혈관계 사건과 당뇨병의 위험에 대해 부가적인 효과가 있었다.

  결론적으로, 연구에서 PCSK9의 변이형은 LDL 콜레스테롤 수치의 단위 감소 당 심혈관 사건 및 당뇨병의 위험에 대한 HMGCR의 변이형과 거의 동일한 효과를 나타냈으며, 이 효과는 독립적이며 부가적이었다. PCSK9와 HMGCR 변이가 당뇨병의 위험을 증가시키는 기전은 분명하지 않으나 LDL 수용체 매개 경로가 관여할 것으로 생각된다.

  카타르 연구는 설폰요소제와 메트포르민 병용요법으로 조절되지 않는 제2형 당뇨병(T2DM)에서 basal/bolus인슐린에 비해 엑세나타이드와 피오글리타존 병용요법의 효능을 확인하기 위해 설계되었다.

  14 개의 연구의 112,772 명을 대상자로 하여 PCSK9와 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR, statins의 표적) 유전자 변이(variant)를 LDL 콜레스테롤을 저하시키는 대립 유전자 수에 따라 점수화하여 그룹을 분류하였다. 심혈관 사건은 14,120명, 당뇨병은 10,635명에서 있었다. Mendelian randomization 방법으로 PCSK9, HMGCR 또는 이 둘 모두의 변이에 의해 매개되는 LDL 콜레스테롤 수치가 심혈관계 사건과 당뇨병의 위험에 미치는 영향을 비교하였다.

  이 연구는 설폰요소제와 메트포르민 병용요법으로 혈당 조절이 안 되는 231명의 환자(HbA1c>7.5 %)를 대상으로하여 당화혈색소를 7.0% 미만으로 유지하기 위해 1) 피오글리타존과 주간(weekly) 엑세네타이드 병용요법 또는 2) 기저 + 식이 인슐린 (인슐린 요법)의 두 군으로 무작위 배정하였다.

  평균 12 개월간 추적관찰 한 결과, 인슐린 치료와 비교하여(7.1±0.1 %) 엑세나타이드와 피오글리타존 병용요법은 당화혈색소를 기저치(10.0±0.6 %)로부터 크게 감소시켰다(6.1 ± 0.1 %). 엑세나타이드와 피오글리타존 병용요법은 성별, 민족성, BMI 또는 기저 당화혈색소 수치와 무관하게 당화혈색소를 낮추는데 효과적이었다. 인슐린 치료를 받은 환자들은 엑세나타이드와 피오글리타존 병용요법을 받은 환자들보다 체중 증가가 유의하게 많았고, 저혈당 비율이 3 배 높았다.

  엑세나타이드와 피오글리타존 병용요법은 메트포르민과 설폰요소제로 오랫동안 조절되지 않은 T2DM 환자에게 매우 효과적이고 안전한 치료법이다. 이 병합요법의 유익한 효과가 얼마나 오랫동안 지속되는지를 확인하기 위해서는 계속적인 추적 관찰이 필요할 것이다.