제2형 당뇨병은 치매 위험을 증가시키지만 당뇨병이 있는 노인의 인지 저하를 늦추기 위한 임상지침은 제한적이다. 본 연구는 인구 기반 후향적 코호트 연구로, 2차 약물로 DPP-4 억제제와 비교하여 SGLT2 억제제의 사용이 66세 이상의 당뇨병 환자의 치매 위험을 낮출 수 있는지에 대해서 비교 분석하였다. 치매가 없는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 대규모 무작위 대조 임상시험에서 DPP-4 억제제는 인지에 영향을 미치지 않는다고 보고된 바 있다.

지난 1년 동안 SGLT2 억제제 또는 DPP-4 억제제를 처방 받지 않았고, 새로 처방 받은 환자들을 신규 사용자로 정의하였다. 두 가지 약제를 동시에 사용하거나 이전 치매 병력이 있는 경우, 장기 요양 시설에 거주하는 사람은 연구에서 제외하였다. 또한 질병 잠복기 논란 및 역 인과성을 배제하기 위해 1년 이내 사건이 발생한 환자는 제외하였다. 분석에 포함된 106,903명 중 36,513명이 SGLT2 억제제를 시작했고 70,390명이 DPP-4 억제제를 시작했다. 통계 분석방법은 Propensity score-weighted COX proportional hazard model을 사용하였다. Intention-to-treat 분석에서 (평균 추적기간 2.8년, 총 관찰기간 192,453인년) 2,731건의 치매 사례가 관찰되었다. 매칭된 환자 군에서 (SGLP2 억제제 36,513명, DPP4 억제제 36,545명) SGLT2 억제제의 사용은 DPP-4 억제제 사용에 비해 치매 발생 위험을 유의미하게 낮추는 결과를 보였다 [SGLT2 억제제 560건/59642.93인년 vs. DPP-4 억제제 696 건/59,057.34 인년, Odds ratio(OR) 0.80, 95% Confidence interval(CI) 0.71–0.89]. 하위 그룹 분석에서 SGLT2 억제제 중 dapagliflozin이 치매 위험이 가장 낮았고 (OR 0.67, 95% CI 0.53–0.84), empagliflozin이 그 뒤를 이었다 (OR 0.78, 95% CI 0.69–0.89). 반면 canagliflozin은 DPP4 억제제와 비교했을 때 치매 발생과의 연관성이 발견되지 않았다 (OR 0.96, 95% CI 0.80–1.16). 또한 통계적 유의성은 없었으나, SGLT2 억제제 사용자 중 남자보다 여자에서 [남자 OR 0.85, 95% CI 0.74–0.99 vs 여자 (OR 0.72, 95% CI 0.61–0.86) 치매 발생위험이 낮은 경향을 보였다.

결론적으로, 본 연구에서 SGLT2 억제제는 DDP-4 억제제와 비교해 당뇨병이 있는 노인에서 치매 발병 위험을 감소시키는 것으로 나타났다. 본 연구 결과를 토대로 치매 발병위험이 높은 노인 환자의 당뇨병 치료제 선택 시 SGLT2 억제제 사용이 다른 금기사항이 없다면 우선 고려될 수 있을 것이다.

이전 SGLT2억제제의 신기능 보호 효과에 관해 보고된 연구 결과들이 있다. Canagliflozin에 대한 CREDENCE연구는 eGFR 30 ml/min/1.73m2 (3단계 이하) 미만인 환자는 제외하였다. DAPA-CKD 연구는 당뇨병 동반 여부와 무관하게 진행된 만성 신부전 환자들을 (eGFR 25-75㎖/min/1.73㎡, 소변 알부민뇨 200-5000㎎/g) 대상으로 dapagliflozin이 위약 대비 신기능의 감소를 낮추고 신장 및 심혈관 질환으로 인한 사망 위험을 낮추는 것을 확인하였다.

본 연구는 광범위한 만성 신부전 (eGFR ≥25 to <45 ml/min/1.73m2 or 소변 알부민뇨 200mg/g 이상이면서 eGFR ≥45 to <90 ml/min/1.73m2 ) 환자에서 empagliflozin이 위약 대비 신 기능 보호 및 사망률에 있어 차이를 보이는지 알아보고자 하였다.

이 연구에 포함된 6,609명의 만성신부전 환자들의 평균 연령은 63.8세, 평균 eGFR 37.3 ml/min/1.73m2, 소변 알부민뇨 중앙값은 329mg/g이다. 지역적 차이가 있지만, 전 세계적으로 대부분의 만성 신부전 환자는 소변 알부민뇨가 300mg/g 미만으로 낮고 당뇨병이 없다. 이 연구는 전체 대상자 중에서 약 35%는 4단계 신부전 (eGFR <30 ml/min/1.73m2) 을 가지고 있고 54%는 당뇨병이 없었으며, 48%는 소변 알부민뇨가 300mg/g 미만이었다. (DAPA-CKD: 4단계 신부전 14%, 비당뇨병 32.5%) 일차 복합 평가 지표는 신장 질환의 진행 (말기 신장 질환, eGFR <10 ml/min/1.73m2 지속, eGFR ≥ 40% 지속적 감소, 또는 신장 사망) 또는 심혈관 원인으로 인한 사망 발생이었다. 2차 평가 지표는 신장 사건, 심혈관 사망 또는 심부전에 의한 입원 및 모든 원인에 의한 사망으로 평가하였다. 일차 결과 사건은 empagliflozin 사용군은 13.1%(432명/3304명), 위약군은 16.9%(558명/3305명) 에서 발생하였고 (HR 0.72, 95% CI 0.64-0.82) 무작위배정에서 eGFR 및 당뇨병의 동반 여부와 상관없이 일관된 결과를 보였다. Empagliflozin 군에서 모든 원인으로 인한 입원은 더 적었지만 (HR 0.86, 95% CI 0.78-0.95), 모든 원인으로 인한 사망 위험이나 심혈관계나 심부전으로 인한 사망은 통계적으로 유의한 결과를 입증하지는 못하였다. 심각한 부작용의 발생률은 두 군에서 대체로 비슷하였고 케톤산증은 empagliflozin 군에서 6명, 위약군에서 1명 발생하였다.

2년 간 진행된 연구로, 당뇨병 유무와 상관없이, 광범위한 신장 기능에 걸쳐 진행 위험이 있는(eGFR ≤30 ml/min/1.73m2 이고 낮은 소변 알부민뇨) 환자에서 empagliflozin이 위약 대비 말기 신장 질환의 진행 또는 심혈관 사망의 복합 결과 위험을 감소시켜 주는 것이 확인되었다. 특별한 치료제가 없고 비가역적인 질환으로 결국에는 투석이나 신 이식 등의 신 대체 요법이 필요한 만성 신부전 환자를 대상으로 empagliflozin을 포함한 다양한 SGLT2 억제제의 장기 사용에 대한 앞으로의 연구 결과들이 기대가 된다.