성장 호르몬은 어린이의 성장에 필수적으로, 성장호르몬의 부적절한 생산 또는 분비로 특징지어지는 성장호르몬결핍증은 성장호르몬 대체요법으로 치료하여 전반적인 소아 환자의 건강과 신장 향상을 기대한다. 허나 일반적으로 투약중인 성장호르몬 대체요법은 반감기가 짧아 매일 피하 주사가 필요한데, 이는 아이들과 보호자들에게 부담이 될 수 있고 가족의 일상 생활에 지장을 주는 경우도 있어 치료 순응도기 낮아지는 원인이 된다. 어떤 연구에서는 매일 성장호르몬을 투약중인 어린이들 중 4분의 1이 주당 2회 이상 주사를 빠뜨린다고 보고하였다. 투약 횟수가 많고 주사시 통증에 노출되기 싫은 아이들은 낮은 치료 순응도를 보이며 결국 성장 결과에 부정적인 영향을 미치게 된다.

Somapacitan은 성장호르몬결핍증 환자를 위해 일주일에 한 번 투여하는 장기 지속형 성장호르몬 치료제로, 성장 호르몬 결핍증이 있는 200명의 사춘기 전 소아에서 성장호르몬 Norditropin 일일 투여(0.034 mg/kg/일)과 비교하여 주 1회 Somapacitan 투여(0.16 mg/kg/주)의 효능과 안전성을 비교하는 무작위 배정 연구를 진행하였다. 일일 성장호르몬 투여군은 68명, somapacitan 투여군은 132명이 연구에 참여하였다. 임상은 아시아, 유럽, 북미 20개국 86개 지역에서 진행됐으며, 주요 임상시험 기간은 52주로 진행됐다.

1차 종료점은 기준선에서 52주까지 관찰된 성장 속도(height velocity; HV) 였으며 Somapacitan 및 일일 성장호르몬 치료 그룹 모두에서 유사했다. 52주 치료 후 평균 HV는 Somapacitan의 경우 11.2cm/년, 일일 GH의 경우 11.7cm/년이었으며 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었고 일일 성장호르몬 투약과 비교하여 Somapacitan의 비열등성을 증명하였다.

2차 종료점은 기준선에서 52주까지의 HV SD score (SDS), 키 SDS, 골연령 및 IGF-Ⅰ SDS의 변화였으며 두 치료군 간에 유사한 증가를 보였고 두 군 간에 통계학적 유의한 차이는 없었다. 뼈 나이(Bone age; BA) 대 생활나이(chronological age; CA) 비율도 각각 Somapacitan 군에서 0.06, 일일 성장호르몬 투여군에서 0.08로 두 그룹에서 유사하였으며 골격 비율의 변화는 보고되지 않았다. 두 치료군 모두 체중의 꾸준한 증가를 보였고, 평균 체질량 지수(BMI) SDS는 두 군 모두에서 정상 범위 내에 유지되었다. 특히 성장호르몬 치료의 반응을 평가하는 대표적 지표인 IGF-Ⅰ은 52주 후 평균 IGF-ⅠSDS 값을 비교하였을 때 Somapacitan 군이 2.36, Norditropin 투여군이 2.33으로 두 군 간의 유의한 차이는 없었다.

Statistical analyses of in-trial efficacy endpoints at week 52 Abbreviations: BA, bone age; CA, chronological age; CI, confidence interval; ETD, estimated treatment difference; HSDS, height SD score; HV, height velocity; HVSDS, height velocity SD score; SDS, SD score.

Somapacitan의 안전성은 일일 투약하는 성장호르몬의 부작용과 같았다. 주사 부위 국소 부작용은 Somapacitan군에서 5.3%, 일일 성장호르몬 투약군에서 5.9%로 낮은 비율로 보고되었다. 총 6명(4.5%)의 참가자가 somapacitan 투약군에서 8건의 심각한 부작용을 보고한 반면, 2명(2.9%)의 참가자는 일일 GH 그룹에서 3건의 심각한 부작용을 보고하였으나 시험 제품과 관련 없는 것으로 간주되었으며 임상시험이 끝날 때까지 회복된 것으로 보고되었다. 참가자의 5% 이상에서 관찰된 가장 흔한 부작용은 두통, 비인두염, 발열, 사지 통증, 기관지염 및 구토를 포함하여 소아에서 흔히 관찰되는 부작용이었다. 사망은 없었고 부작용으로 인해 연구를 중단한 참가자도 없었다.

이 연구는 성장호르몬결핍증 소아 치료에 있어 일일 성장호르몬(Norditropin) 대비 주 1회 Somapacitan의 비열등성을 평가했다. 이 연구에서 주 1회 Somapacitan이 일일 성장호르몬만큼 효과적이며, 통증을 포함한 주사 부위 반응이 더 적다는 것을 확인하였다. 장기지속형 성장호르몬은 일일 성장호르몬 치료와 비교하여 같은 효과를 보이면서 1년 365회의 주사를 1년 52회로 감소시킴으로써 치료 순응도를 높이고 임상 결과를 개선을 기대해 볼 수 있겠다.

최근 몇 년간 항암 치료는 상당한 발전을 이루었으며, 면역 요법은 지난 10년 동안 항암 치료의 근간 중 하나였다. 면역 요법 중에서도 특히 면역관문억제제(immune check point inhibitors)는 항암에 대한 효과와 장기적인 이점을 보이는 주요한 치료 선택지로 자리잡았다. 그 중 CTLA-4와 PD-1은 가장 연구가 많이 된 면역관문억제제 중 하나로 다양한 암에서 항암치료제로 쓰이고 있다. 면역관문억제제의 사용은 자가면역질환의 증가로 인한 부작용을 일으키며, 이러한 부작용은 면역관련 부작용(immune-related adverse events; irAEs)이라고 한다. 내분비계와 관련된 irAEs 중에서는 뇌하수체염이 가장 일반적인 부작용 중 하나로 알려져 있으며, 이 질환은 일시적이거나 지속적일 수 있고 후자의 경우 뇌하수체기능저하증을 유발한다. 이 연구는 면역관문억제제로 항암 치료를 받는 암 환자에서 발생하는 뇌하수체염과 뇌하수체기능저하증의 빈도 및 이러한 환자들의 임상적, 역학적 및 인구학적 특성을 살펴본 연구이다.

PubMed, Embase, Web of Science, ClinicalTrials.gov 및 Cochrane Controlled Register of Trials에서 2020년 5월 8일과 9일에 체계적인 문헌 검색을 진행하였고 무작위 및 비무작위 임상 연구, 코호트 연구, 사례-대조 연구 및 케이스 보고서가 포함되었다.

30,014명의 환자 중 963명의 뇌하수체염 및 128명의 뇌하수체기능저하증 증례가 발견되었으며 각각 검토한 인구의 3.20%와 0.42%를 차지하였다. 연구 유형에 따른 뇌하수체염 및 뇌하수체기능저하증의 발생률에 유의한 차이가 없었다. 각 연구유형에 따른 뇌하수체염과 뇌하수체기능저하증의 최소 및 최대 발생율은 다음과 같았다. 코호트 연구에서 뇌하수체염 및 뇌하수체기능저하증의 발생률은 각각 0%에서 27.59% 및 0%에서 17.86%까지 범위가 다양했다. 비무작위 임상 연구에서 뇌하수체염 및 뇌하수체기능저하증의 발생률은 각각 0%에서 25% 및 0%에서 14.67%까지, 그리고 무작위 임상 연구에서는 각각 0%에서 16.2%와 0%에서 33.33% 범위 내에서 발생했다. 병용면역요법과 단일면역요법 치료의 뇌하수체염 발생률을 비교하면, 병용면역요법 치료에서 더 높은 빈도로 보고되었다. 본 고찰에서는 CTLA-4 억제제로 치료를 받는 환자에서 뇌하수체염의 발생률이 무작위연구에서 1.3%에서 6.17%의 범위로, 코호트 연구에서는 0%에서 6.76%의 범위로, 비무작위연구에서 0%에서 7.26%의 범위로 보고하였다. PD(L)-1 억제제 치료에서 뇌하수체염 발생률은 무작위연구에서 0%에서 0.67%, 코호트 연구에서 0%에서 2.10%, 비무작위연구에서는 0%에서 2.28%의 범위를 보였다. 흑색종이 3개의 연구 그룹에서 가장 많이 치료된 암으로, 코호트 연구에서 63.5%로 보고되었고, 무작위연구에서는 폐암이 22.5%로 2번째로 많았다. 치료에 사용된 면역치료제의 종류는 ipilimumab가 비무작위연구에서 51.2%, 코호트 연구에서 37.8%, 무작위연구에서 37.5%로 가장 많이 사용되었다. 두 번째로 많이 사용된 약물은 코호트 연구에Nivolumab(12.1%)이며, 비무작위연구에서는 pembrolizumab(22%), 무작위연구에서는 pembrolizumab(20%)이었다.

이 연구에서 뇌하수체염 환자의 임상적 및 역학적 특성을 평가하기 위해 78건의 케이스 보고서, 6건의 케이스 시리즈 및 13건의 코호트 연구를 분석하여 총 376명의 환자를 분석하였다. 분석된 환자 중 255명(67.81%)은 남성이었고 121명(32.19%)은 여성이었다. 평균 연령은 60.85세였으며 생물학적면역제제 시작부터 뇌하수체염 발생까지의 시간은 124.93일(17.8주)이었다. ACTH 단독 결핍은 35건에서 발견되었으며, 요붕증은 5건에서 진단되었다. MRI를 시행한 355건 중 뇌하수체 전이의 사례는 기술되지 않았다. 또한 진단의 일환으로 항체 검사가 전반적으로 이루어지지 않았다. 뇌하수체염 진단 시 가장 흔하게 나타나는 증상은 피로/몸살(57.97%)이었으며, 두통(46.8%)과 구토(24.2%)가 그 뒤를 이었다.

본 고찰에서는 검토한 인구에서 면역관문억제제 치료받는 환자들의 뇌하수체염과 뇌하수체기능저하증의 빈도와 역학적 특징을 정리한 연구로, 검토된 연구들에서 뇌하수체염 발병률이 0%에서 27.59%까지 범위와 뇌하수체기능저하증의 발생률은 0%에서 33%까지 범위를 보였으며, 무작위연구에서 가장 높은 발생률이 기록되었다. 면역관문억제제의 병용요법은 단일 요법보다 뇌하수체염, 뇌하수체기능저하증 발생 위험성이 높다는 것이 확인되었고, 가장 흔한 호르몬 변화는 부신피질자극호르몬, 갑상선자극호르몬 및 성선자극호르몬 축이었다. MRI에서는 뇌하수체 비대 및 조영증강이 주요 소견이었다. 뇌하수체염 환자의 주요 증상은 피로와 두통이었으며, 가장 높은 발생률은 노인 남성에서 나타났다.