대한내분비학회 소식지

대한내분비학회 홈페이지
모아보기

뇌하수체/부신

이대호(가천의대 길병원 내분비내과)

치명적이고 심한 기립성 저혈압의 원인으로서 CYB561 유전자 돌연변이 최초 규명
(Mutations in CYB561 Causing a Novel Orthostatic Hypotension Syndrome)

van den Berg MP et. al. Circ Res 2018; 122(6): 846-854.

  Dopamine β-hydroxylase에 의한 카테콜아민 합성이상은 이미 알려져 있지만 dopamine β-hydroxylase 유전자와 활성은 정상이면서 dopamine β-hydroxylase 의한 경우보다 더 심하고 치명적인 기립성 저혈압을 일으키는 병인 중의 하나가 보고되었다. 심하고 치명적인 기립성 저혈압을 유발하는 각각 2명씩의 증례와 함께 유전자 돌연변이를 규명하여 임상경과 및 치료약제를 네덜란드와 미국에서 공동으로 발표하였다. 2가족, 4명의 환자들은 모두 20-30대에 병원을 방문하였고 심한 기립성 저혈압이 있었고, 일부에서는 실신이나 저혈당을 경험하였다. 병원 방문 당시에는 신기능 저하도 동반되어 있었으나 정신적 및 신체적 발육은 정상이었다. 카테콜아민 생합성에 중요한 dopamine β-hydroxylase 유전자에는 이상이 없었으나 특징적으로 norephinephrine, epinephrine 및 대사물질인 normetanephrine 및 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol, normetanephrine 농도가 혈청과 소변에서 감소되고 유전자 염기서열 분석에서 CYB561 유전자 변이 (각각 엑손 3번에서 missense variant c.262G>A, p.Gly88Arg 및 엑손 2번에서 nonsense mutation (c.131G>A, p.Trp44*)가 발견되었다. 이 유전자가 완전 결핍된 동물모델을 통해서 이러한 유전자가 결핍된 경우 뇌와 부신에서 카테콜아민 및 대사체가 감소된 것을 확인하였다. CYB561은 크로마핀 소포체에서 electron shuttle로서 ascorbate-dehydroascorbate 재순환을 유지시키는 역할을 수행한다. 환자들은 norephnephrine 전구물질인 L-dihydroxyphenylserine 투여 후에 혈압도 상승되고 기립성 저혈압의 빈도 등도 줄었으나 부작용 때문에 약물순응도가 낮아서 이 중 3명이 40-50대에 사망하였고 한명은 신기능 저하상태로 생존해 있다. 사망원인은 심한 저혈압이나 저혈당으로 추정된다. 본 연구의 결과는 비교적 4명의 소수의 증례이기는 하지만 원인미상의 실신이나 기립성 저혈압 등이 있는 환자의 병인 규명을 유전자 검사를 통하여 규명하였다는 점에서 의미가 있으며, 향후 비슷한 환자의 평가에도 도움을 줄 수 있을 것으로 판단된다.

말단비대증 환자에서의 암 발생에 대한 코호트 연구 및 메타분석
(Cancer Incidence in Patients With Acromegaly: A Cohort Study and Meta-Analysis of the Literature)

Dal J et al. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 2182–2188.

  증가된 성장호르몬과 IGF-1 때문에 말단비대증 환자에서의 암 발생과의 관련성은 항상 거론되어 왔다. 다만 일관적으로 암 발생과 암 사망률이 증가하는지 여부는 아직 확실하게 규명되지 않은 것으로 판단된다. 소개하고자 하는 연구에서는 덴마크에서 국가단위로 등록된 모든 환자 중에서 말단비대증에 대한 전수조사를 통하여 1978년 이후 기록을 확인 할 수 있는 말단비대증 환자의 기록과 함께 암 발생 및 사망데이터를 조사한 연구로서 비교적 다른 코호트에 비해서 장점이 있을 것으로 판단된다. 또한 저자들은 메타분석을 추가로 실시하여 한 논문에 코호트연구와 메타분석 결과를 같이 제시하였다. 총 529명의 말단비대증환자를 평균 13.6(8.3)년 관찰한 결과 첫 1년 내에 발생한 암 환자를 제외하고 표준화 발생 위험도 (standardized incidence ratio), 즉 SIR (95% 신뢰구간)을 구하였는데 각각의 SIR을 살펴보면 전체 암 SIR 1.1 (95% CI, 0.9 - 1.4), 대장암 1.4 (95% CI, 0.7 - 2.6), 유방암 1.1 (95% CI, 0.5 - 2.1), 전립선암 1.4 (95% CI, 0.6 - 2.6) 로서 암 발생률이 유의하게 증가하지 않았으며, 또한 전체적인 사망 SIR은 1.3 (1.1 - 1.6)으로서 유의하게 증가하였으나 암 사망위험도는 증가하지 않았다. 메타분석에서는 한 문헌을 제외하고는 첫 1년내 암발생을 제외하지 않아서 대부분 첫 1년내 암발생이 포함된 상태로 분석 되었으며 분석 결과 전체 암 SIR 1.5 (95% CI, 1.2-1.8), 대장암 2.6 (95% CI, 1.7 - 4.0), 갑상선암 9.2 (95% CI, 4.2 - 19.9), 유방암 1.6 (95% CI, 1.1 - 2.3), 위암 2.0 (95% CI, 1.4 - 2.9), 그리고 요로계 암 1.5 (95% CI, 1.0 - 2.3)으로 나타났다.

  본 연구의 장점은 전수조사이면서 추적관찰이 거의 누락없이 된 국가단위 데이터라는 장점이 있으나 아쉽게도 메타분석에서는 1년 이내에 발생한 암들이 포함되어 있었고 각 연구들간의 이질성이 다소 있어서 코호트 연구와 메타분석 사이의 결과에 약간 차이가 있다. 예를 들면 본 코호트 연구에서는 갑상선 암이 1명인 반면에, 메타분석에서는 신뢰구간이 크게 벌어진 상태로 크게 증가된 채로 보고된 점이 대표적인 차이이다. 저자들은 결론에서 이 결과가 현재의 환자에 대한 암발생에 대한 추적관찰 가이드라인에 변화를 줄 정도는 아니며, 말단비대증 환자에서 성장호르몬에 증가에 의해서 심각하게 우려할 정도로 암발생이 증가하지 않을 것이라고 해석하였다.

spon MSD 릴리 노바티스 다케다 사노피 베링거 세르비에 유한양행 대웅제약 아스텔 한독 종근당 노보 동아 일동 lg화학 cj헬스케어 삼진 보령 중외
서울특별시 마포구 마포대로 109 롯데캐슬프레지던트 101동 2503호, 우)04146    Tel : 02-2038-0072
Fax : 02-714-5103     E-mail : endo@endocrinology.or.kr     사업자등록번호 : 106-82-31113     대표자 : 김동선

Copyright(c) Korean Endocrine Society. All rights reserved.