전세계적인 노화 및 비만 인구의 증가는 이에 수반한 제2형 당뇨병을 비롯한 다양한 대사질환 증가로 이어져 현시대의 가장 큰 의료 및 사회경제문제가 되고 있다. 미국, 유럽과 같은 선진국 뿐 아니라 우리나라와 같은 개발도상국들에서도 당뇨병, 심혈관질환 등의 여러 대사질환으로 인한 총사망률은 다른 질환으로 인한 사망률을 넘어선다. 또한 최근 코로나19 사망자들의 대부분이 대사질환을 비롯한 기저질환을 가지고 있는데서도 드러나듯이 다른 질환의 병태 및 사망률에도 큰 영향을 미친다.
본 연구실을 비롯한 전 세계 여러 연구자들은 최근 세포내 항상성(homeostasis) 붕괴로 인한 세포스트레스가 세포를 넘어서 신체 전반의 항상성 유지에 영향을 주고 비만 및 제2형 당뇨병과 같은 대사질환의 발병에 상당한 영향을 미침을 밝히고 있다.

세포스트레스와 소포체 스트레스

  세포는 우리 몸과 마찬가지로 다양한 외부 환경 변화에 대응하여 세포내 항상성(homeostasis)을 유지하려는 복잡한 신호전달계를 보유 운영하고 있다. 하지만, 세포내 항상성 유지 반응이 적절하게 대응하지 못하면 항상성 붕괴가 이뤄지는데 이를 세포스트레스(cellular stress)라고 한다. 다양한 종류의 세포스트레스들이 세계 여러 연구자들에 의해 밝혀졌는데, 열(heat)에 의해 세포내 단백질 접힘(folding)이 적절하게 이뤄지지 못할때 발생하는 heat shock stress, 산소부족으로 인해 발생하는 hypoxia, 활성산소(ROS) 증가로 인한 oxidative stress, 미토콘드리아 기능 저하 및 미토콘드리아 내 미접힘 단백질(unfolded/misfolded protein) 축적에 의한 미토콘드리아 스트레스, 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 내 단백질 항상성 붕괴로 인한 소포체 스트레스(ER stress) 등이 알려져 있다.
세포들은 다양한 단백질들을 만들어서 막이나 세포 밖으로 분비하는데 이들의 생합성은 소포체에서 주로 이뤄진다. 이외에도 소포체는 다른 세포내 중요한 기능들을 수행하는데, 지질 합성의 주요 세포소기관으로 기능할 뿐 아니라 세포내 칼슘 저장의 주기관이기도 하다. 소포체 칼슘은 근육세포 및 조직에서는 근육수축에 중요한 역할을 하고 미토콘드리아 칼슘의 주공급처로서의 역할을 담당하며, 또한 소포체내 단백질 접힘에 있어서도 필수적인 역할을 한다. 소포체 스트레스는 소포체내 항상성 특히 미접힘 단백질 축적에 따른 단백질 항상성 붕괴로 인해 발생하는데, 세포는 미접힘 단백질반응(unfolded protein response, UPR) 유도를 통해 항상성 회복을 시도한다. 소포체는 막으로 둘러싸여 있기때문에 미접힘 단백질반응에 있어 PERK(Protein Kinase RNA-like ER Kinase), IRE1(Inositol-Requiring Protein-1), ATF6(Activating Transcription Factor-6)의 세가지 막단백질들의 존재가 중요한데, 각 막단백질들은 독특한 역할들을 수행한다. 이중 PERK는 인산화단백질로 eIF2 인산화를 통해 전반적인 단백질 번역(protein translation)을 억제함으로써 추가적인 스트레스 부담을 감소시켜주는데, 이 경우 여러 작은 uORF(upstream open reading frame)을 가지는 ATF4와 같은 단백질 번역은 증가하고 전사인자인 ATF4는 다양한 유전자 발현을 유도한다. 이중 CHOP은 스트레스 해소가 불가능한 세포들의 사멸을 유도함으로써 조직(tissue)의 항상성을 보전하는 기능을 보여준다. IRE1은 인산화단백질이자 RNA 절단 단백질이기도 한데, XBP1이란 유전자의 mRNA를 splicing함으로써 전사인자로서의 기능을 가지는 XBP1s 단백질을 만들어낸다. 이렇게 만들어진 XBP1s은 소포체 항상성 회복에 필요한 유전자 발현을 유도한다. 마지막으로 ATF6는 전사인자이나 막단백질이어서 스트레스가 없는 상태에서는 핵에 가지 못하고 소포체에 상주해 있다. 하지만 소포체 스트레스 하에서는 ATF6가 골지체로 이동하고 거기에서 SREBP 전사인자의 경우와 같이 단백질 분해효소(S1P, S2P)를 통한 절단을 통해 전사인자 부위가 핵으로 이동하고 XBP1s와 유사하게 소포체 항상성 회복에 필요한 유전자 발현을 증가시킴으로써 소포체 항상성 유지에 기여한다.

그림 1. 미접힘단백질 반응(Unfolded Protein Response, UPR)과 UPR 상호작용체(Interactome)

소포체 스트레스와 대사질환

  노화 및 비만 상태일때 소포체 스트레스 증가가 간, 시상하부와 같은 대사 조절에 중요한 조직들에서 관측되었고, 4-PBA, TUDCA, Celastrol, Withaferin A 등과 같은 소포체 스트레스 제어 약물들을 처리했을때 대사질환이 개선됨을 보임으로써 대사조절 및 대사질환에 세포스트레스가 중요한 역할을 함이 규명되었다. 또한 PERK, ATF4, CHOP 유전자는 췌장베타세포의 유지를 통한 당항상성 유지에 중요하다는 것이 동물실험 뿐 아니라 사람의 유전학 연구를 통해 확인되었다. 흥미롭게도 소포체 스트레스 관련 신호전달 인자도 세포스트레스 제어 외에 대사조절에 직접 관여함이 밝혀졌는데, ATF6와 XBP1s는 대사조절에 관여하는 타신호전달계 인자(CRTC2, FoxO1)와의 직접적인 단백질 상호작용을 통해 간에서의 당생합성을 조절함이 알려졌고, p38MAPK, IKK, BRD7, PGC-1, p85/ 등이 XBP1s과의 상호작용(crosstalk)을 통해 XBP1s의 활성 조절 및 대사조절에 관여함이 본 연구자가 참여한 연구를 포함한 여러 연구결과들을 통해 밝혀졌다.

노화대사생리 연구실

  본 연구실은 노화 및 비만에 의해 유도되는 다양한 대사질환에 관여하는 세포스트레스, 특히 미토콘드리아 및 소포체 스트레스 그리고 관련 신호전달계 인자들의 생화학 및 생리적 기전을 밝히는 연구를 하고 있다. 현재 뇌시상하부 및 간, 췌장베타세포에서의 대사조절에 관여하는 신규 인자들의 발굴과 관련 기전 탐색을 진행 중에 있으며, 본 연구실에는 이지혜 박사를 비롯, 유혜람 연구원 그리고 Yurong Gao, 노현철, 김수정, 류한국, 정세호, 김두경, 오수찬, 김광민의 8명의 박사과정 학생들과 함께 연구를 진행하고 있다 (본 연구실 홈페이지 - https://physiology.dgist.ac.kr/).

그림 2. DGIST 노화대사생리연구실 (2020년)

신임교원으로서 멘토링 및 연구에 대한 고민

  학생으로서 포닥으로서 자신만의 일을 하던 것과 달리 대학 교원으로서 3년이 막 넘어가는 기간동안 본 연구자의 머리속을 줄기차게 떠나지 않는 질문들이 있다. 연구에 있어서는 탐구하고 싶고 본 연구자를 정의할 수 연구는 무엇인가와 더불어서 연구실을 운영하는 사람로서 연구실 구성원들의 교육과 진로에 도움될 수 있는 멘토링은 어떤 것인가 대해 많은 고민과 함께 답을 찾는 여정을 지금도 계속하고 있다. 마지막으로 연구실 구성원들과의 미팅을 통해 오히려 많은 것을 배우고, 학회를 통해 뵙는 많은 연구자들 분들과의 만남을 통해 본 연구자가 배우고 성장할 수 있음에 많은 감사의 인사를 드리고 싶다.

참고문헌

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