배경: 전이성 신경내분비종양(NET) 환자에서 소마토스타틴 유사체 (somatostatin analogs, SSAs)는 중추적 치료방법이다. SSA치료의 고전적 또는 표준용량(standard dose SSA, SD-SSA)는 lanreotide Autogel 120mg 또는 octreotide LAR 30mg 을 28일 간격으로 투여하는 것이다. 비고전적 또는 고용량 SSA (high dose SSA, 이하 HD-SSA)는 SSA의 1회 투여용량을 늘리거나 투여간격을 줄여 치료하는 방법이다. SSA용량을 높여 투여하는 방법은 말단비대증 환자에서 이미 사용되고 있다. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 가이드라인에서는 SD-SSA 치료 후 진행한 NETs 환자들을 대상으로 HD-SSA 방법을 시도해볼 수 있다고 언급하였지만 임상 근거가 부족하여 권고수준을 명확히 제시하지는 않았다.

  목적:SD-SSA치료에도 불구하고 진행한 위장관계 및 췌장 NET 환자들을 대상으로 HD-SSA 치료의 임상적 효과를 확인하고 가이드라인의 근거를 마련하기 위해 본 연구를 진행하였다.

  방법: 이탈리아의 13개 NET 관리센터에서 전향적으로 수집된 데이터베이스에서 2004년부터 2017년까지의 자료를 후향적으로 분석하였다. SD-SSA를 투여한 후 영상학적으로 진행이 확인된 분화도가 좋은(G1-G2) 위장관계 및 췌장 NET 환자들을 추출하였고, 이들 중에서 비고전적 또는 고용량 SSA치료를 받은 환자들의 기록을 분석하였다. HD-SSA의 정의는 lanreotide 180mg 또는 octreotide LAR 60mg 을 28일간격으로 투여하거나(용량증가군) lanreotide Autogel 120mg 또는 octreotide LAR 30mg 을 14-21일 간격으로 투여한 경우(강도증가군)로 하였다.

  결과: HD-SSA를 투여한 198명의 진행성 NET 환자 중에서 140명에 대해 분석을 시행하였다. 7명(5.0%)은 용량증가군(60/180mg q28d), 133명(95.0%)의 환자는 강도증가군(30/120mg q14/21d) 이었다. 전체 환자들의 평균 PFS는 31개월이었다. HD-SSA를 2차치료로 사용한 군이 3차 또는 그 이상에서 사용한 경우에 비해 PFS가 유의하게 길었다 (57개월 vs, 22개월, p=0.007). 사망위험에 대한 다변량 분석 결과 HD-SSA를 2차치료로 시행한 군에 비해 3차 이상에서 시행한 군에서 사망위험도가 유의하게 높았다 (HR 2.12, P=0.004). 용량증가군(N = 133; 95%)과 강도증가군(N = 7; 5%)사이에 PFS의 차이는 없었다. 종양반응평가 결과 12명(8.6%)의 환자에서 부분반응을 보였고, 106명(75.7%)은 변화가 없었다. 21명(15.0%)의 환자에서 부작용이 발생하였는데 심각한 부작용으로 HD-SSA를 중단한 환자는 없었다. 2명에서는 grade 3의 담석이 발생하였고, 혈당정보가 있는 98명 중 19명(19%)에서 grade 1-2 정도의 혈당상승이 관찰되었다.

  결론: 이번 연구를 통해 HD-SSA가 분화도가 좋고 진행속도가 느린 전이성, 진행성 NET 환자에서 적극적이고 안전한 치료 옵션이 될 수 있음을 보여주었다. 이번 연구결과를 전향적으로 검증하기 위해 Lanreotide Autogel 120mg을 14일마다 투여하는 2상 연구(NCT02651987)가 현재 진행 중이다.

Figure. Kaplan-Meier estimates of progression-free survival of patients receiving nonconventional doses somatostatin analogues (HD-SSA) in second-line or third/further-line setting.

   연구배경 및 목적: MEN1 환자의 70-80%에서 췌장 신경내분비종양(pNET)이 발견된다. MEN1 관련 pNET는 분화도가 좋은 G1-G2유형이 대부분이고 진행이 느린 임상양상을 보인다. 따라서 췌장절제술 이후 삶의 질이나 후유증을 고려하여 크기가 2cm 보다 크거나 1년에 0.5cm 이상 커지는 경우에 한하여 수술을 권고하고 있다. 하지만 2cm 미만의 pNET에서도 원격전이가 보고되고 있어 MEN1 환자의 추적관찰 시 주의가 필요하며, 적극적 치료가 필요한 경우도 있다. 소마토스타틴 유사체 (SSA)는 진행성 NET에서 주 치료방법이지만 MEN1 관련 pNETs에서의 효과에 대해서는 연구된 바가 없다. 이에 저자들은 수술적 치료대상이 아닌 2cm 미만의 MEN1 관련 pNET 환자를 대상으로 SSA를 투여하여 효과 및 유용성을 평가하고자 연구를 시행하였다.

   연구방법: 2012년부터 2018년까지 이탈리아의 Federico II NET unit에 입원한 모든 MEN1 환자들 중에서 최대직경이 2cm 미만인 pNET를 1개 이상 가지고 있는 환자를 대상으로 Lanreotide Autogel 120mg을 28일 간격으로 치료받은 군(LAN군)과 능동감시를 시행한 군 (active surveillance, AS군)으로 나누어 Progression-free survival (PFS)과 크기변화를 관찰하는 전향적 연구를 시행하였다.

  결과: 총 42명 (LAN군 23명, AS군 19명)의 환자가 연구에 포함되었다. 중앙 추적관찰기간은 73개월(24-84개월)이었다. 중앙 PFS는 LAN군이 AS군에 비해 유의하게 길었다 (figure 1). 종양반응평가에서 LAN군에서는 4명(17.4%)의 환자가 부분반응(크기가 30% 이상 감소 또는 3개 중 1개이상 소실)을 보였고 15명(65.2%)이 변화가 없었으며 4명(17.4%)에서는 종양진행이 관찰되었다. AS군에서는 13명(68.4%)의 환자가 진행을 하였고 6명(31.6%)은 변화가 없었다(figure2). 독성평가에서 LAN군 중 3명 (13%)의 환자에서 경미한 부작용(1명 설사, 2명 무증상 담관담석)이 관찰되었다.

  결론: 이번 연구는 MEN1과 관련된 pNET 에서 SSA의 효능을 평가한 최초의 연구로서, 2cm미만의 pNET 에서 SSA 치료가 종양의 증식을 효과적으로 억제함을 확인하였다. 즉, MEN1 환자들에서 pNET의 크기가 작을 때 SSA를 투여하여 종양의 성장을 억제함으로써 췌장수술을 지연시키거나 피할 수 있는 가능성을 제시하였다는 점에서 의의가 있다.

Figure 1. Progression-free survival (PFS) in MEN1 patients with pNET according to therapy with lanreotide. Patients on therapy had a significantly longer PFS than those in active surveillance (median not reached vs 40 months, P < 0.001).

Figure 2. Size variation of pancreatic neuroendocrine tumors from baseline (%) in the in the active surveillance group (left) and lanreotide group (right)