1. 들어가는 말: 대사 질환 및 노화 연구소의 설립 및 연구 목표

  대사 질환 및 당뇨병을 치료하기 위한 많은 약제가 개발되고 있지만, 비만은 여전히 심각한 사회적 문제로 남아 있으며, 당뇨병 환자의 혈당 조절율도 여전히 불량한 상태이다. 본 대사 질환 및 노화 연구소는 체내 당 및 지방대사 조절 네트워크에 대한 총체적인 이해와 대사성 증후군에 수반되는 혈관질환, 혈관석회화, 뇌혈관 및 신경질환의 치료제 개발을 위한 원천 기술을 확보하고 그 치료제를 개발하기 위해 세포의 재생과 대사 및 노화에 관련된 전반적인 생명 현상의 연구를 통하여 국민보건 향상과 의과학 발전에 이바지함을 목적으로 2008년에 설립되었으며, 대사성 질환 표적 연구를 통한 차세대 치료제 개발, 새로운 대사성 질환 진단 표지자 개발, 노화현상 및 노화와 관련된 질환에 대한 기초 및 임상 연구 시행, 노화의 기전과 노화에 따른 생리적 변화 연구, 대사성질환 동물 모델 구축, 세포 및 동물체의 대사지표 측정 연구 기법 구축, 대사성 질환 치료제의 상품화를 통한 국내외 시장 개척, 차세대 연구 인력 양성 및 대사성 질환/노화 연구를 위한 협력 연구 시스템 구축을 목표로 연구를 수행하고 있다.

2. 미토콘드리아 기능 부전과 대사 질환, 그리고 신약 개발

  운동 부족, 과식, 스트레스 등의 요소가 인슐린 저항성을 유발하는 것이 잘 알려져 있고, 이때 대사질환의 공통 발병 기전으로서 미토콘드리아 기능 부전 (mitochondrial dysfunction)이 자리하는 것도 규명되었다 (그림 1). 2011년 내분비 연구실이 주축이 된 경북대학교병원 선도형 당뇨병 및 대사성질환 신약개발 연구사업단(이하 선도형 사업단) (2011.09~2021.03)이 발족하였으며 “실험대에서 침대로 (Bench to bedside)”의 기치 아래 새로운 기전의 당뇨병 및 대사 질환 치료제를 개발하는 데 주력하고 있다. Pyruvate dehydrogenase complex (PDC), estrogen-related receptor gamma (ERRγ), insulin degrading enzyme (IDE), NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1) 등의 분자 표적을 규명하였고, 선도형 사업단 내 의약화학 (medicinal chemistry) 전공자들과의 협업으로 이들 타깃을 조절하는 다수의 소분자(small molecule) 화합물들을 합성하였다. 이들 약제 중 NQO1 activator는 2016년 스웨덴의 Neurovive 회사, ERRγ inverse agonist도 2020년 국내 제약 회사에 기술 이전되었으며, 그 외의 약제들도 비임상 진입을 위한 연구가 한창이다.

그림 1. 미토콘드리아 기능 부전이 대사 질환 및 각종 합병증에 기여.
본 연구소의 미토콘드리아 기능을 회복할 수 있는 분자 타깃 조절 저분자 화합물의 개발 현황

  여러 분자 타깃 중 본 연구실에서 가장 오랜 기간 동안 연구를 진행한 pyruvate dehydrogenase kinase(PDK)는 미토콘드리아에 존재하며 PDC를 인산화(phosphorylation) 시킴으로써, 그 기능을 감소시킨다. PDK의 4가지의 아형 중 특히 PDK4는 당뇨병, 미토콘드리아 스트레스 상황에서 그 발현이 급증하여, PDC를 인산화시킴으로써 피루브산(pyruvate)에서 아세틸 조효소 A(acetyl-CoA)로의 전환을 억제시키고, 아세틸 조효소 A가 TCA 회로의 중요한 기질이기에 미토콘드리아 산소 소모율 및 ATP 생성 모두 감소한다 (그림 2). 본 연구소에서 개발한 신규 PDK4 억제제는 PDK4에 의하여 발생한 미토콘드리아 기능 부전을 개선하고, 미토콘드리아 분열(fragmentation)을 개선하는 효과를 보여, 미토콘드리아 분열이 주 질병의 원인으로 알려진 암, 퇴행성 신경 질환, 허혈 재관류 손상 등에서도 그 효능을 확인하고 있다.

그림 2. Pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4) 발현 증가에 의한 미토콘드리아 기능 부전 및
미토콘드리아 동태 변화

3. 신약 개발 및 약제 유효성 평가 시스템

그림 3. 대사성 질환 중개 연구 플랫폼

  본 연구소에는 실험실 전용의 동물의 호기-배기를 분석하여 대사량을 측정하는 metabolic cage 장비, Mass-Spec 장비, confocal 현미경, mitochondria 기능 분석 장비(XF-96 analyzer), real-time PCR machine, animal PET-CT 장비 등을 구축하였으며, 신약 개발의 기간을 단축시키고 개발의 효율성을 극대화 할 수 있는 원스톱 시스템을 그림 3과 같이 구축 중이다. 나아가 환자의 시료에서 타깃 분자를 확인하는 중개 연구(translational research)를 병행함으로써, 신규 치료제의 임상 시험 성공 가능성을 높이고자 한다. 본 중개 연구 플랫폼이 다양한 내분비 연구를 진행하고 계시는 국내 여러 선생님들께도 도움이 되었으면 하는 바램이다.

4. 맺는 말

  본 연구소는 두 분의 교수께서 독립적인 연구 테마를 가지고 활발히 연구를 진행 중이다. 박근규 교수 팀에서 암 대사 및 면역 치료의 기전에 대한 심도 있는 연구를 진행하고 있으며, 이인규 교수 팀에서 미토콘드리아 동태 연구, 대사 질환 기전 연구 및 신약 개발에 매진하고 있다. 새삼 이 글을 쓰면서 지금껏 교수님들로부터 얼마나 많은 가르침을 받았는지 회고하며, 감사의 마음을 가지게 된다.

  내분비 영역의 특성상 기초 연구와 중개 연구를 접할 기회가 많지만, 기초 연구를 할 수 있는 여건은 여러모로 어려워지고 있는 것도 사실이다. 악조건 속에서도 전국 곳곳에서 각자의 자리에서 활발히 연구를 진행해 나가시는 여러 내분비내과 선배님들께 감사와 경의를 표한다. 늘 활발한 디스커션, 최신 논문 공유 및 발표를 하면서 연구 가설을 수정하고 검증해 나가며, 같이 성장해 나가고 있는 우리 연구실의 식구들에게도 심심한 감사의 말씀을 전한다.

그림 4. 경북대학교병원 내분비대사내과 대사 질환 및 노화 연구소 (2020.09).
COVID-19 창궐 탓에 모든 연구원이 함께 하지는 못했다.