뇌하수체
박세희(국민건강보험 일산병원 내분비내과)
쿠싱병에서 osilodrostat 의 치료 효과와 안전성 (LINC 3): 이중 맹검 무작위 중단 단계를 사용한 다기관 3상 연구
Efficacy and safety of osilodrostat in patients with Cushing’s disease (LINC 3): a multicentre phase III study with a double-blind, randomised withdrawal phase
Rosario Pivonello et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 748-61
쿠싱병은 코르티솔 과잉으로 인한 심각한 합병증을 야기하는 내분비 질환으로, 치료를 통하여 코르티솔을 낮추어 주는 것이 중요하다. 본 논문에서는 쿠싱병 환자에서 mitochondrial 11β-hydroxylase 인 cytochrome P450 11B1 의 강력한 억제제인 osilodrostat (LCI699)의 효과에 관한 임상 3상 연구 결과를 보고하였다.
LINC 3는 이중 맹검 무작위 중단 기간이 포함된 4개의 기간으로 구성된 전향적 다기관 개방형 3상 연구이다. 대상 환자들은 이전에 뇌하수체 수술이나 방사선 조사를 받았거나 혹은 새로 진단된 후 수술을 거부했거나 수술이 어려운 지속성 또는 재발성 쿠싱병을 가진 18-75세의 환자로, 19 개국 66개 기관에서 모집되었다. 임상 연구의 기간 1 은 12주 동안으로, osilodrostat을 시작하고 24시간 urinary free cortisol (UFC) 과 안정성을 기준으로 용량을 2주간격으로 조정하였으며, 기간 2는 13-24주로, 치료 용량의 osilodrostat을 유지하였다. 26주차부터 시작되는 기간 3에서는, 12주차 이후에 약제 증량 없이 24주차에 UFC을 정상 상한 이하로 유지한 참가자들을 무작위로 배정하여 34주차까지 8주 동안 osilodrostat을 유지하거나 위약으로 전환하도록 하였다. 참가자와 시험자 모두 어느 군에 배정되었는지 알지 못하게 하였으며, 무작위 배정시 적합하지 않은 환자들은 osilodrostat을 유지하도록 하였다. 기간 4 인 35-48 주차에 모든 참가자들은 공개 라벨 osilodrostat를 다시 투약하였다. 연구의 1차 목적은 기간 3 종료 시점의 위약과 osilodrostat의 효과를 비교하는 것으로, 주 평가 변수는 치료군과 위약군에서 완전 관해를 (ie, mean 24-h UFC concentration ≤ upper limit of normal) 유지한 환자의 비율로 삼았다. 2차 평가 변수는 기간 2인 13-24주 동안 osilodrostat 증량 없이 24주차에 완전 관해를 보인 참가자의 비율이었다.
2014년 11월 12일부터 2017년 3월 22일까지 202명의 환자를 스크리닝하여 137명이 등록되었고, 중간 연령 40세, 106명 (77%)은 여성이었다. 72명 (53%)의 참가자가 중단 단계 동안 무작위 배정 가능하여, 그 중 36 명은 osilodrostat를 지속하고, 35명은 위약에 배정되었다. 34 주차에 위약 대비 osilodrostat군에서 더 많은 환자가 완전 관해를 유지하였다. (31 (86 %) vs. 10 (29%); odds ratio 13.7 (95% CI 3.7–53.4); p <0.0001). 24주차에 137명의 환자 중 72명 (53%; 95% CI 43.9–61.1)이 12 주차 후 용량 증량 없이 완전 관해를 유지했다. 가장 흔한 이상 반응은 메스꺼움 (57명 (42%)), 두통 (46명 (34%)), 피로 (39명 (28 %)), 부신 기능 부전 (38명 (28 %))이었다. 70명 (51%)에서 hypocortisolism이 발생하였고, 58명 (42 %)의 환자에서 부신 호르몬 전구체와 관련된 부작용이 발생하였다.
하루 두번 복약하는 osilodrostat은 24시간 UFC을 단기간에 감소시키고 유지하였으며, 코르티솔 과잉으로 인한 임상 증상도 개선시켰고, 일반적으로 내약성이 양호하였다. Osilodrostat은 쿠싱병의 새로운 효과적인 치료제 중 하나가 될 수 있겠다.
프로락틴 분비 종양 환자에서 도파민 작용제 사용시 치료 반응의 예측 인자
Predictors of the Response to Dopaminergic Therapy in Patients with Prolactinoma
Camille Hage, Roberto Salvatori. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Sep 15:dgaa652.
뇌하수체 종양의 40% 정도를 차지하는 프로락틴 분비 뇌하수체 종양은 대개 도파민 작용제로 치료하게 되는데, 일부 가이드라인에서는 낮은 용량의 도파민 작용제로도 조절이 잘 되는 환자에서 약제를 중단해보는 것을 권고하고 있다. 미국 내분비학회에서는 종양이 유의하게 감소하고, 정상 프로락틴 수치를 유지하면 치료 2년 후 중단해볼 수 있다고 제시하였고, Pituitary Society 가이드라인에서는 이러한 경우 최소 3년 투약 후 종료를 고려할 수 있다고 제안하였다. 그러나 향후 치료를 중단할 가능성이 기저의 어떠한 특성과 연관이 있는지는 아직 분명치 않다.
연구자들은 2000년에서 2018년 사이 the Johns Hopkins 병원에 내원한 프로락틴 분비 뇌하수체 종양 환자 중 약제 중단 조건에 도달한 환자들과 그렇지 않은 환자들을 비교하여, 약제 중단 조건에 이를 가능성을 예측할 수 있는 초기의 임상적, 생화학적 혹은 영상 특징을 후향적으로 조사하였다.
총 213 명의 환자 중 78명 (36.6%)이 최소 2년간 도파민 작용제 치료 후 치료 중단 가능 상태에 도달하였다. 치료 중단 가능 조건에 도달한 환자들에서 그렇지 않은 사람들보다 치료 시작 전 종양의 최대 직경이 더 짧았다. 도파민 작용제 시작 후 첫 번째 검사까지 프로락틴의 변화 비율 및 셀라 주변으로의 침범 여부가 약제 중단 가능성을 예측할 수 있는 인자였다. 도파민 작용제 치료 시작 후 첫 번째 검사까지 프로락틴의 변화 백분율이 1% 감소할 때마다 약제 중단 조건에 도달할 확률이 7% 증가하였다 (p=0.0000). 종양이 셀라 주변으로 침범하게 되면 약제 중단에 도달할 확률이 84% 감소하였다 (p=0.0000).
아직까지 많은 프로락틴 분비 뇌하수체 종양 환자들은 도파민 작용제를 평생 투약해야 할 가능성이 있다. 셀라 주위로의 침범 및 치료 시작 후 첫 프로락틴 검사시 낮은 변화율을 보인 환자는 장기적인 치료가 필요할 가능성이 더 높다.
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