갈색세포종 및 부신경결종은 (Pheochromocytomas and paragangliomas, PPGLs) 부신 수질 및 부신 밖 부신경절의 크롬친화 조직에서 기원하는 종양이다. 약 15-25%의 PPGL 환자가 원격 전이를 동반하며, 원격 전이가 발견되기까지 길게는 20년 이상의 기간이 소요되기도 하므로, PPGL 환자는 평생동안 질병에 대한 감시를 시행하게 된다. 그러나 현재까지 원격 전이의 위험성을 예측할 수 있는 신뢰할 만한 방법이 없어 장기 추적에 어려움이 있다.
Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score (PASS) 시스템은 갈색세포종의 원격 전이의 위험도를 예측하기 위해 처음으로 도입된 조직병리학적 점수 시스템으로 4점 미만인 경우 양성 경과를 가지는 것으로 보고되었으나 검사자 간 및 검사자 내 변동이 높아 잘 사용되지 않는다. 이후 제안된 Grading System for Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma (GAPP) 시스템은 조직병리학적 시스템에 임상지표를 결합한 것으로 PPGLs의 예후를 예측한다는 점에서 갈색세포종 만을 대상으로 한 PASS시스템과 차이가 있다. 본 연구에서는 대규모 코호트 데이터를 이용하여 PASS와 GAPP의 유용성을 비교 평가하였다.

  총 143명이 포함된 후향적 코호트 (갈색세포종, 106명 (74%); 부신경결종, 37명 (26%))를 대상으로 분석하였고, 중앙 추적관찰 기간은 62개월이었다. 35명 (24%)의 환자에서 전이 혹은 재발이 확인되었으며, 18명의 환자가 해당 질환으로 사망하였다.
갈색세포종 환자에서 PASS 점수의 중앙값은 6.5였으며, GAPP 점수의 중앙값은 PPGLs에서 3점이었다. 무재발 생존기간 및 질병 특정 생존기간의 중앙값은 각각 48.7개월과 62.개월이었다. 검사자간 신뢰도는 PASS에서 low to moderate이었고 (ICC: 0.6082) GAPP에서는 good (ICC: 0.7921) 이었다. SDH 생식세포 돌연변이 (OR: 8.205, p = 0.0049), 부신 외 종양 (OR: 6.357, p < 0.0001), Ki-67 index 1-3% (OR: 4.810, p = 0.0477), 높은 GAPP점수 (OR: 1.537, p = 0.0047) 가 무재발 기간을 줄이는 위험 요소였으며, PASS는 관련 없었다. GAPP 점수를 well differentiate (WD, 0-2점), moderately differentiated (MD, 3-6점), poorly differentiated (PD, 7-10점)으로 분류하였을 때, WD 그룹과 비교하여 MD 그룹에서 전이 및 재발의 위험도가 3.367로 유의한 차이를 보였다 (p = 0.0184).

  결론적으로 본 연구는 높은 GAPP 점수가 PPGLs의 나쁜 예후 (전이 혹은 재발)와 관련이 있음을 보여주었다. PASS 점수는 PPGLs의 예후와 관련이 없었으며 높은 검사자 간 변동을 보였다. 이는 조직병리학적 점수 단독으로는 충분한 예후 예측을 하기가 어려우며 이를 임상적 특성 및 유전학적 특성과 결합하여 평가하는 것이 예후예측에 있어 더 유용함을 있음을 시사한다.

  원발성 고알도스테론증은 이차성 고혈압의 가장 흔한 원인이다. 원발성 고알도스테론증은 일측성 과 양측성 질환으로 나뉘어지게 되며, 부신 정맥 채혈은 이를 구별하는 표준 검사법이다. 부신 정맥 채혈 시 부신 정맥의 알도스테론 농도는 같은 부위에서 채혈한 코르티솔 농도로 보정하게 되는데, 최근 알도스테론과 코르티솔을 동시 분비하는 종양이 있음이 알려지면서 부신 정맥 채혈의 해석에 대한 우려가 있었다. 즉, 코르티솔 과분비에 의해 해당 측의 알도스테론/코르티솔 비율은 감소되고 반대 측의 알도스테론/코르티솔 농도는 증가하게 됨으로써 편재화 경사 (lateralization gradient)가 감소되고 일측성을 양측성으로 오인하게 될 것이라는 내용이다. 뿐만 아니라 종양 반대 측의 부신 정맥 내 코르티솔 농도 감소는 cannulation 이 제대로 되었음에도 실패했다고 잘못 판단할 가능성이 있다. 이에 코르티솔 대신 혈청 카테콜라민으로 알도스테론 수치를 보정을 하려는 시도가 있었으나 일부 케이스 레포트에 국한되며 근거가 부족한 실정이다. 본 연구에서는 런던의 St. Bartholomew’s Hospital의 원발성 고알도스테론증 데이터베이스를 이용하여 코르티솔의 동시 분비가 부신 정맥 채혈 결과 및 해석에 미치는 영향을 알아보고자 하였다.

  총 144명의 원발성 고알도스테론증 환자를 대상으로 하였으며 모든 환자들은 부신피질 자극 호르몬을 이용한 부신 정맥 채혈 및 덱사메타손 억제 검사를 시행받았다. 이 중 21명 (14.6%)의 환자가 덱사메타손 투여후 코르티솔 >50nmol/L 로 코르티솔 동시 분비를 하는 것으로 확인되었으며 이 중 임상적으로 쿠싱 증후군이 의심되는 환자는 없었다. 코르티솔 과분비를 하는 환자들은 그렇지 않은 환자에 비해 하대정맥 내 평균 코르티솔 농도가 유의하게 높았다 (1099 vs. 935, p = 0.01). 하지만 cannulation의 성공을 평가하는 selectivity index의 경우 양 군간에 차이가 없었으며, 양측 cannulation의 성공 비율 또한 차이는 없었다 (85.7% vs. 69.1%; p = 0.19). Cannulation이 되지 않은 코르티솔 동시 분비 환자의 경우 카테콜라민 농도로 평가했을 때에도 cannulation이 되지 않는 것으로 확인되어 혈중 코르티솔에 의한 영향 보다는 실제 cannulation 실패로 판단되었다. 또한 평균 lateralization index (4.14 vs. 7.93, p = 0.12) 에도 양 군간 차이는 없었다. Contralateral suppression index (0.57 vs. 0.30, p = 0.06)의 경우 코르티솔 동시 분비 환자에서 다소 증가하는 경향을 보였으나 정해진 유의성은 만족하지 못했다.

  본 연구는 코르티솔 동시 분비 원발성 고알도스테론증 환자에서 부신 정맥 채혈 시, 혈중 알도스테론 농도를 코르티솔에 보정을 하더라도 환자 치료의 주요 결정 변수인 selectivity index 및 lateralization index에는 큰 변화가 없다는 것을 보여준다. 하지만 단일 기관의 후향적 연구라는 점에서 제한점이 있으며, 향후 추가적인 연구가 필요하다. 더불어, 코르티솔 동시 분비 종양에서 카테콜라민 수치로 보정한 결과와 코르티솔 수치로 보정한 결과를 비교하여 분석해본다면 조금 더 유용한 결론을 도출할 수 있을 것으로 기대된다.