가족성 고콜레스테롤혈증 (familial hypercholesterolemia, FH)은 low-density lipoprotein (LDL) 대사에 관련된 유전자 (LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 등)에 이상이 생겨, 혈중 LDL-cholesterol (LDL-C) 이 상승하는 질환이다. LDL-C 이 높게 지속되면 동맥경화가 발생하며, 가족성 고콜레스테롤혈증에서는 이로 인해 이른 시기에 심혈관질환 발생이 발생하며 특히 조기 심근경색증이나 급사가 초래될 수 있으므로, 중증도가 높은 질환이다. 최근 국내 연구에 따르면 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에게 스타틴을 기본으로 하여 에제티미브, 담즘산 수지, 니코틴산 등 가능한 병합요법을 투약하였을 때, 1년의 치료 후 LDL-C <100 mg/dL을 달성한 환자는 28%, 기저치 대비 50% 이상 강하를 달성한 환자는 47%에 불과하였다. 즉, 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서는 현재 통상적으로 사용하는 지질강하제 치료로 목표치를 달성하는 데는 한계가 있다는 것을 알 수 있다. 최근 다양한 지질강하제가 개발되고 있으며 특히 PCSK9 억제 항체를 이용하여, 혈중 PCSK9을 제거하고 LDL 수용체를 늘려 혈중 LDL-C을 낮추는 PCSK9 억제제가 출시되었다. PCSK9에 대한 단클론항체 기반 약제로 최근 상용화된 evolocumab과 alirocumab 이 있는데, 두 약제 모두 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에서 LDL-C을 대조군에 비해 50% 이상 감소시키는 효과가 확인된 바 있다. 그러나 이 약제들은 매달 1회 혹은 2회 투약이 필요하다는 단점이 있다.

  Inclisiran은 PSCK9에 대한 siRNA를 이용해 유전자 침묵화를 유도하여 PCSK9 합성을 억제하며, 6개월에 1번 투약으로도 장기간 효과가 나타나는 것으로 알려져 있다. 2상 연구인 ORION-1 연구에서, LDL-C이 높은 고위험환자에게 투약하였을 때 대조군에 비해 LDL-C을 53%까지 낮출 수 있었으며, 3상 연구인 ORION-10과 ORION-11에서는 동맥경화성 심혈관 질환을 가지고 있는 고위험 환자에서 스타틴 혹은 다른 지질강하제 복용에도 불구하고 LDL-C이 높은 경우, Inclisiran 투약으로 LDL-C을 약 50% 감소시킬 수 있음을 확인한 바 있다.

  본 연구는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들 중 스타틴 혹은 스타틴과 에제티미브 병합투약에도 불구하고 LDL-C이 100 mg/dl 이상인 환자를 대상으로 하였다. Inclisiran sodium 300mg 을 1일, 90일, 270일, 450일째에 투약하였으며, 투약 510일째 LDL-C와, 투약 90일 ~ 540일 사이의 평균 LDL-C 변화를 평가하였다. 투약 510일째에 LDL-C은 inclisiran 투약군에서 39.7% 감소하였으며 위약군에서는 8.2% 증가하였고, 그 차이는 통계적으로 유의하였다. 투약 90일 ~ 540일 사이의 평균 LDL-C 역시 inclisiran 투약 군에서는 38.1% 감소, 위약군에서는 6.2% 증가를 보였다. 부작용 발생은 투약군 및 위약군 간 차이가 없었다.

  치료 약제가 제한적이었던 가족성 고콜레스테롤혈증 치료에서 inclisiran의 치료효과를 증명한결과는 매우 고무적이다. 그러나 장기적인 안전성 검증의 측면에서 더 긴 관찰기간을 가진 큰 규모의 연구가 필요하다. 또한 본 연구에 포함된 대다수의 환자가 서양인이었으므로, 우리나라의 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 inclisiran의 치료효과를 확인하기 위한 국내 연구 혹은 아시아인을 대상으로 한 연구 결과가 필요할 것으로 생각된다.

  Icosapent ethyl (IPE)은 오메가-3 지방산 중 EPA (eicosapentaenoic acid)를 고도로 정제한 형태로, 중성지방 강하 효과를 인정받아 2012년 미국 FDA에서 중증 고중성지방혈증의 치료 용도로 처음 승인된 약제이다. 이후 2019년에 발표된 REDUCE-IT 연구에서는 심혈관질환 고위험군, 즉 관상동맥, 뇌혈관, 경동맥, 말초동맥 질환을 앓은 병력이 있는 45세 이상의 환자이거나 당뇨병이 있고 심혈관질환에 대한 추가 위험요인을 보유한 50세 이상의 환자인 8,179명을 대상으로 하여 심혈관질환 예방효과 및 안전성이 입증하였다. 세부적으로, IPE는 초기 심혈관 사건 발생률을 25% 감소시키는 효과를 보였다. 이 결과에 힘입어, 같은 해 FDA에서는 IPE를 중성지방 수치가 150mg/dL 이상이고 심혈관질환 또는 당뇨병이 있고 2개 이상의 심혈관질환 위험요인을 보유한 고위험 환자들의 심혈관 사건 위험 감소를 위한 보조요법으로 승인하였다. 그러나 현재까지도 IPE의 치료기전에 대해서는 연구된 바가 부족한 상황이다.

  본 연구는 IPE의 치료기전을 규명하기 위해 시행된 EVAPORATE study의 최종 결과이다. 전단화단층촬영 혈관조영술에서 관상동맥질환 (20% 이상의 협착을 갖는 관상동맥이 하나 이상) 이 확인된 고중성지방혈증 환자 80명이 무작위 이중맹검을 통해 위약군 및 IPE 4g/day 군에 배정되었다. 환자들은 이미 스타틴을 투약하고 있었다. 최종적으로 18개월 후 전산화단층촬영으로 평가된 플라크 축적 정도가 주요 치표로 측정되었다. IPE 투약군에서, 심근경색의 가장 강력한 예측 인자인 LAP (low-attenuation plaque) 플라크 부피가 17% 감소하였고 그 효과는 위약군에 비해 통계적으로 유의하였다. 또한 섬유 혹은 섬유지방 플라크 (fibrous and fibrofatty plaque)을 다른 종류의 플라크 부피 역시 유의하게 감소하였다.

  연구의 한계점은 환자 수가 적고, 관찰 기간이 길지 않았다는 점이다. 그러나 IPE가 플라크를 감소시키는 것을 확인하여, REDUCE-IT 에서 보고된 IPE의 효과에 대한 기전을 제시하였다는 점에서 의미가 있다. IPE의 투약을 통해, 이미 스타틴을 복용하고 있으나 심혈관질환의 위험이 여전히 높은 고중성지방혈증 환자에게 추가적인 심혈관질환 위험 감소 효과를 기대할 수 있을 것으로 생각된다.