1. 지방세포와 열 발생 작용

  비만이나 당뇨 같은 대사성 질환을 치료하기 위해서는 에너지 섭취(Energy intake)를 억제하거나 에너지 소모(Energy expenditure)를 늘려야 한다. 이에 최근 에너지 소모를 늘리는 방법으로 갈색지방세포와 베이지색지방세포에 관한 연구가 많이 진행되고 있다.

지방세포는 지방조직을 이루는 주된 세포로 기능과 형태적인 특징 그리고 분화 기원에 따라 흰색지방세포(White adipocyte), 갈색지방세포(Brown adipocyte), 베이지색지방세포(Beige/brite adipocyte)로 구분된다. 흰색지방세포는 흰색 지방조직의 대부분을 이루는 세포로서 에너지를 지질형태로 저장하거나 에너지가 필요할 때 저장된 지질을 분해한 후 다시 사용할 수 있게 조절하는 역할을 한다. 갈색지방세포와 베이지색지방세포는 외부 추위에 맞서 체온을 유지할 수 있도록 열을 발생하는 지방세포로 많은 수의 미토콘드리아를 보유하고 있으며, Uncoupling protein 1(UCP1)과 같은 열 발생 조절 단백질들을 발현시키고 다방성 지방을 형성하는 특징을 보인다. 이러한 특징으로 인해 에너지를 저장하는 흰색지방세포와는 달리 오히려 열 발생을 통해 에너지를 소모하게 된다. 갈색지방세포와 베이지색지방세포는 몇 가지 차이점이 있다. 갈색지방세포는 근육세포와 같은 전구세포(Myf5+/Pax7+ precursor)로부터 분화되고, 견갑골, 쇄골, 신장 등의 위치에서 주로 발견된다. 생쥐의 경우 출생 직전에 분화가 이뤄지고 전 생애 동안 그 기능과 형태를 유지하는 반면, 사람의 경우 어린 시절에 일시적으로 나타났다가 성인이 되면서 점차 사라지는 것으로 알려져 있다. 베이지색지방세포는 흰색 지방세포나(Trans-differentiation) 흰색 지방전구세포(PDGFRα+/SCA1+ precursor)로부터 분화(De novo differentiation)가 유도되고, 추위에 노출되었을 때에 특이적으로 흰색 지방조직(주로 피하지방)에서 나타나게 된다.

  갈색지방세포와 베이지색지방세포에서의 열 발생 유도는 교감신경계(Sympathetic nervous system)의 반응에서 시작된다. 추위에 노출되었을 때 교감신경(Sympathetic nerve)으로부터 Norepinephrine의 분비가 촉진되고, 이는 지방세포에 존재하는 β- adrenergic receptor를 통해 PKA-CREB/P38 MAPK 신호전달을 활성화하게 된다. 이 신호전달 경로를 통하여세포 내 미토콘드리아 증가와 UCP1 및 열 발생에 중요한 단백질들의 발현이 증가 되고 결과적으로 추위에 저항할 수 있는 열이 발생 된다(그림 1).

그림 1. 갈색 및 베이지색지방세포 활성화 신호전달 경로

2. 열 발생 지방세포와 면역세포의 관계

  지방조직은 지방세포 외에도 다양한 종류의 세포로 구성되어 있다. 특히 지방조직에 위치하는 면역세포들은 그 구성과 비율이 나이와 영양 상태, 온도 등 다양한 요소들에 의해 변하게 되는데, 이 면역세포들의 구성과 비율의 변화는 지방조직의 주 세포인 지방세포의 특성에 영향을 미치게 된다. 이 세포들은 다양한 자극에 반응하면서 서로 유기적으로 작용하여 변화된 환경에 적응할 수 있게 한다. 지방조직을 구성하는 면역세포가 갈색지방세포와 베이지색지방세포의 열 발생을 유도하는데 중요한 작용을 한다는 것이 최근 많은 연구에서 증명되었다. 특히 Eosinophil과 M2 macrophage(Alternatively activated Macrophage)와 같이 Type 2 면역 반응에 관여하는 면역세포들이 갈색지방세포와 베이지색지방세포로의 분화를 유도하는 것으로 보고되었는데, 이 모델에서는 추위에 노출되었을 때 지방조직 내에서 Eosinophil의 양과 활성이 증가하고, Eosinophil로부터 분비된 사이토카인 IL-4를 통해 M2 macrophage의 양과 활성이 늘어나게 된다. 이때 M2 macrophage는 교감신경과 유사하게 Norepinephrine을 분비하여 지방세포의 열 발생을 촉진하게 된다(그림 1). Type 2 면역 반응을 활성화하는 Innate lymphoid cell의 한 종류인 ILC-2(Group 2 innate lymphoid cell)도 베이지색지방세포의 증가에 관여하는 것으로 2015년 Cell에 발표되었다. 이 연구에서 ILC-2를 활성화하는 사이토카인인 IL-33을 처리했을 때 피하 지방조직 내 ILC-2의 양적 증가뿐만 아니라 사이토카인 IL-5의 분비도 촉진하는 것으로 나타났다. 이로 인해 Eosinophil의 IL-4 분비가 늘어나게 되고, 분비된 IL-4는 흰색 지방전구세포의 IL-4r를 통해 베이지색지방세포로의 분화를 유도 시키는 결과를 보였다. 이 연구에서는 기존 면역시스템과는 달리 IL-4 신호전달 경로가 M2 Macrophage와는 독립적으로 직접 지방전구세포에 작용하여 베이지색지방세포 형성에 관여하는 것으로 밝혀졌다(그림 2).

그림 2. ILC-2 신호전달 경로와 베이지색지방세포 활성화 (Lee et al., Cell, 2015)

3. 에너지대사 조절 실험실

  본 연구실에서는 Cell에 발표된 논문(Lee et al., Cell, 2015)을 바탕으로, 지방조직 내 존재하는 지방세포와 면역세포들이 다양한 외부 자극에 반응하여 어떻게 유기적인 관계를 갖게 되는지를 주요 연구 주제로 삼고 있다. 특히 어린 주령의 마우스 지방조직은 성체와는 다른 구성과 비율의 면역세포를 가지고 있는데 온도 변화와 같은 외부 자극으로 면역세포들의 구성이나 비율이 바뀌게 되는지, 그리고 이런 변화가 지방세포에는 어떠한 영향을 미치고, 성체가 되었을 때 비만이나 당뇨 등의 대사성 질환에 영향을 줄 수 있는지를 마우스 모델을 이용하여 연구하고 있다. 본 연구실은 이민우 교수를 중심으로 유광민 연구원, Rehna Paula 그리고 Marini Pranata 학생들과 함께 연구를 진행하고 있고, 신진연구자 지원사업, 오믹스기반 정밀의료기술개발 그리고 지역혁신 선도연구센터(RLRC) 연구비를 지원받고 있다.

본 연구실이 소속된 순천향의생명연구원(Soonchunhyang Institute of Medi-bio Science, SIMS)은 순천향대학교가 의생명과학 분야의 연구역량을 강화하기 위하여 출범시킨 선도 연구기관으로 대사질환, 줄기세포, 퇴행성질환, 재생의학 분야의 중개연구를 수행하고 있다.