대한내분비학회 소식지 - 2020년 여름호 13권 3호 <통권 48호>

미토콘드리아 기능조절 마우스모델 활용 근골격계
항상성 연구

이현승(충남의대 충남대병원 내분비내과)

저는 충남대학교병원 의생명융합연구센터에서 미토콘드리아 학계를 이끌고 계시는 내분비대사내과의 송민호 교수님 이하 여러 교수님들 및 학생들과 함께 일하고 있습니다. 약 30년 전부터 저희 내분비실험실은 갑상선 질환, 당뇨병, 골대사질환 등의 내분비대사의 전영역에서 미토콘드리아 기능의 중요성에 대하여 연구해 왔습니다. 최근 저희 실험실은 조직 특이적으로 미토콘드리아 기능조절 동물모델을 개발하여 내분비대사질환에서 미토콘드리아 기능저하의 의미를 이해하려고 노력 중입니다. 이 중에서도 저는 근육과 조골 및 파골세포에서 미토콘드리아 기능의 중요성에 대하여 연구 중이고, 저희 실험실 소개를 할 수 있는 기회를 주신 여러 홍보위원회 위원님들께 감사드립니다.

근육 미토콘드리아 기능과 골 항상성의 관계: 체내 에너지대사에서 근육은 매우 중요한 기관이고, 근육세포는 생명현상의 핵심 세포소기관인 미토콘드리아의 분포가 가장 많은 세포 중에 하나이다. 따라서 미토콘드리아 유전병 환자들에서 근육량 감소나 근기능 이상이 자주 관찰되는 것은 당연한 결과이다. 또한 최근 논문에 따르면, 정상의 근력을 가진 대조군 노인과 노쇠 (frailty)에 근접한 그룹을 나누어 근육조직에 대한 RNA-seq 분석을 시행한 결과, 미토콘드리아 산화적 인산화 (oxidative phosphorylation) 관련 유전자군의 발현이 노쇠에 근접한 노인에서 감소한다고 보고했다 (1). 이와 반대로 노화중재 치료를 받은 마우스는 대조군에 비하여 미토콘드리아 관련 유전자군의 발현이 상승하고 수명이 증가한다는 연구결과도 있다 (2). 따라서 연구자들은 미토콘드리아 기능저하가 근육량/근기능 저하를 유발하는 중요한 요인으로 인식하고 있다. 또한 근육량/근기능의 저하는 골량 감소 및 골다공증 골절과 연관되기 때문에, 노인 환자가 급증하는 현대사회에서 근육 미토콘드리아 기능조절의 중요성은 더욱 부각되고 있다.

근감소증 동물모델에서 골수 염증반응 관찰: 저희 연구실은 근육세포 특이적으로 Crif1 (CR6-interacting factor 1) 이라는 유전자를 결손시켜서 근육 특이적으로 미토콘드리아 기능저하 마우스모델을 제작했다 (3). CRIF1은 미토콘드리아 리보좀의 large subunit에 존재하는 단백질로 Oxidative phosphorylation polypeptide가 미토콘드리아 내막에 삽입되는데 중요한 역할을 한다 (4). 따라서 Crif1이 결손되면 미토콘드리아 산화적 인산화가 억제되어 호흡기능이 감소하게 된다. 저희는 이 동물모델을 통하여 근육 미토콘드리아 기능감소가 골량의 감소를 함께 동반한다는 사실을 확인하였고, 골량 감소의 원인을 찾기 위해서 골수 내의 존재하는 다양한 면역세포 (CD4+ or CD8+ T세포, gammadelta T세포, B세포, myeloid 계열 세포, monocytic 세포 등)에 대한 유세포 분석 (flow cytometry)을 통해 골수 염증반응을 관찰했다. 근육 미토콘드리아 기능감소는 골수 내의 T세포의 분포를 증가시키고, 다양한 T세포가 분비하는 주요 염증성 사이토카인 (TNF-α, IL-17A 등)의 생산을 늘린다. 아마도 이러한 골수 염증반응이 파골세포의 활성을 촉진하여 이 동물모델에서의 골량 감소를 유도할 것으로 추측하고 있다 (그림 1). 그러나 어떠한 세부기작을 매개로 염증성 사이토카인을 분비하는 T세포가 골수 내로 이동하고, 이것이 근육 미토콘드리아 기능감소와 어떻게 상관성이 있는 지는 밝히기 못했기 때문에, 이 질문에 대한 해답을 찾기 위해 아직 연구를 진행 중이다.

그림 1. 근육감소와 골수 내 T세포의 활성 변화에 의한 골량 감소

파골세포에서 미토콘드리아 기능의 중요성: 저희 연구실은 최근 파골세포 (osteoclast)의 분화와 성숙에서 미토콘드리아의 역할에 대한 연구도 진행 중입니다. 파골세포의 활성은 골다공증의 악화와 연관되어 있기 때문에, 현재까지 많은 골다공증 약제들이 파골세포의 활성조절을 타겟으로 개발되었습니다. 저희는 파골세포가 분화할 때 미토콘드리아 산화적 인산화를 위한 호흡 사슬 단백질의 발현이 점진적으로 증가하는 것을 확인하였고, 분화된 파골세포에서 미토콘드리아 호흡기능을 억제하면 파골세포의 골흡수 작용이 줄어드는 것을 관찰하였습니다. 또한 LysM:cre 마우스를 활용하여 파골세포의 전구체인 대식세포 특이적으로 미토콘드리아 호흡기능 저하 마우스모델을 만들었습니다 (5). Crif1이 결손된 대식세포 (macrophage)에서 분화한 파골세포는 대조군에 비하여 미토콘드리아의 부종과 크리스테 (cristae) 구조의 이상이 나타나는 것을 전자현미경 관찰을 통해서 확인하였습니다 (그림 2; 미토콘드리아, 흰색 화살표). 이 동물모델은 파골세포 특이적으로 미토콘드리아 호흡기능이 억제된 특징을 갖기 때문에, in vivo 수준에서 파골세포의 활성에 미토콘드리아 호흡기능이 미치는 영향을 분석하는데 활용할 예정입니다. 만약 미토콘드리아 기능조절을 통해 파골세포의 활성 억제가 가능하다면, 지금까지와는 다른 기전의 파골세포 활성 억제 및 골다공증 치료제 개발의 기반을 마련할 수 있을 것으로 기대합니다.

그림 2. Crif1 결손에 의한 파골세포 미토콘드리아 구조 변화

향후 전망 및 과제: 노화과정에서 가장 중요한 변화는 근육의 감소와 골다공증의 진행이라고 생각합니다. 근육은 체내 대사의 핵심 조직이고, 뼈도 지지기능뿐만 아니라 역동적인 변화를 수행하는 내분비 기관으로서의 역할을 수행합니다. 미토콘드리아 기능의 감소는 노화의 진행에서 핵심적으로 관찰되는데, 노화과정에서 근육과 뼈를 구성하는 세포의 미토콘드리아 구성 단백질의 역할과 기능은 아직까지 밝혀지지 않은 부분이 많다. 따라서 저희 연구실은 근골격계의 미토콘드리아 기능의 이해를 통해서 새로운 노화 바이오마커 발굴과 치료 타겟을 규명하는 연구를 지속할 계획입니다.

참고문헌: 1. Andreux PA et al. Mitochondrial function is impaired in the skeletal muscle of pre-frail elderly. Sci Rep. 2018 Jun 4;8(1):8548.

2. Tyshkovskiy A et al. Identification and Application of Gene Expression Signatures Associated with Lifespan Extension. Cell Metab. 2019 Sep 3;30(3):573-593.e8.

3. Chung HK et al. Growth differentiation factor 15 is a myomitokine governing systemic energy homeostasis. J Cell Biol. 2017 Jan 2;216(1):149-165.

4. Kim SJ et al. CRIF1 is essential for the synthesis and insertion of oxidative phosphorylation polypeptides in the mammalian mitochondrial membrane. Cell Metab. 2012 Aug 8;16(2):274-83.

5. Jung SB et al. Reduced oxidative capacity in macrophages results in systemic insulin resistance. Nat Commun. 2018 Apr 19;9(1):1551.

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