Cluster determinant 36 (이하 CD36)은 주로 세포막에 분포하여 지방산을 세포내로 이동시키는 지방산수송체의 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 심근, 골격근 등에 주로 분포하나 적혈구, 혈소판 등에도 발현하며 다양한 부위에서 다양한 리간드와 결합하여 작용하며, 비만, 다낭성 난소증후군, 지방간, 동맥경화증 등 인슐린 저항성의 증가와 관련된 여러 대사질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 또한 최근에는 췌장암 등 종양의 전이에 있어서도 중요한 역할을 한다고 보고되어 앞으로도 CD36 의 역할에 대해 관심이 높아지고 있다. 세포막에 표현되는 형태 뿐 아니라 혈장에서도 CD36을 측정할 수 있는데, 본 연구진은 혈액에서 측정한 값을 가지고 정상인, 전당뇨병, 당뇨병 군에서 기존에 알려진 TyG index보다 중성지방 값을 CD36으로 대체한 지표가 대사상태와 밀접하여 가치 있는 지표로 사용될 수 있음을 EnM저널을 통해 발표한 바 있다.

  베타세포에서도 역시 CD36은 발현되나 그 기능에 대해서는 잘 알려진 바가 없었는데, 본 연구팀에서 흥미롭게도 glucotoxicity 조건 하에서 CD36의 발현이 증가하였고, 증가된 CD36은 추가적인 지방산의 처리가 없었음에도 세포내 지방산의 유입을 증가시킴을 관찰하였다. 이는 부가적인 lipotoxicity를 초래하였을 가능성이 있고, CD36 의 발현을 siRNA로 억제후 손상된 인슐린 분비능이 부분적으로 회복함으로써 CD36의 발현이 당뇨병 환경에서 베타세포부전과 관련이 있을 것이라고 생각하였다. 이후 다른 연구에서 임상에서 사용 중인 metformin 과 ezetimibe의 처리 후에 CD36의 발현이 감소하고, 세포사멸 및 GSIS를 회복됨을 in vitro 에서 확인함으로써 전술한 약제의 사용이 당뇨병의 치료에 또 다른 측면으로 도움이 될 것으로 보인다.

  세포 내 과도한 ROS의 처리에 중요한 단백질 중 Thioredoxin을 불활성화시키는 thioredoxin- interacting protein (TXNIP)은 당뇨병의 베타세포기능부전에 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 고농도 포도당을 비롯한 다양한 요인에 의해 증가된 TXNIP은 베타세포기능부전을 유발하고 발현을 억제할 때 회복되므로 당뇨병의 중요한 치료타겟으로 생각된다. 본 연구팀은 당뇨병 환경에서 세라마이드의 과다한 생성과 축적이 발생하고 이를 통해 베타세포에 나쁜 영향을 미치나 그 기전에 대해서는 잘 알려져 있지 않기에 당뇨병과 밀접한 관계가 있는 세라마이드와 TXNIP의 관계에 대해 연구를 진행했다. TXNIP은 지방산에 의해서 증가하지는 않지만 흥미롭게도 INS-1 세포주에 C2 ceramide(세포막 투과형)를 처리했을 때 CD36이 증가하고 이어 TXNIP 또한 증가함을 확인할 수 있었다. CD36를 저해하는 Sulfo-N-succinimidyl oleate (SSO)를 처리 후 TXNIP의 전사와 단백질발현 및 활성화가 감소한 결과를 통해, Ceramide의 과도한 축적이 CD36의 증가를 통한 TXNIP의 활성화 시켜 베타세포 사멸 및 기능부전에 관여함을 확인하였다. 또한 CD36의 조절이 당뇨병 환경 하에서 베타세포기능 보전의 중요한 전략이 될 수 있음을 시사한다고 결론내릴 수 있었다.

  Small GTPase 인 Rac1은 베타세포에서 인슐린의 세포외분비 (exocytosis)에 중요한 역할을 할 뿐 아니라 당뇨병 환경에서 증가 시 NADPH oxidase (NOX) 2 를 과도하게 활성화시켜 비정상적으로 ROS를 생성시키고 이로 인해 베타세포기능부전 및 사멸을 촉진한다고 알려져 있다. 이전 연구에서 과도한 ROS가 CD36의 발현을 증가시키는 것에 착안하여 Rac1 과 CD36 간의 관계에 대하여 알아보고자 하였다. INS-1 세포주에 고농도포도당을 처리하였을 때 Rac1 의 활성화는 NOX 활성을 유발하고, 이에 따라 과도하게 증가된 ROS 와 함께 인슐린분비저하 및 세포사멸이 증가함을 확인했다. 또한 ROS 증가는 CD36 의 발현 뿐 아니라 세포막으로의 이동을 증가시키면서 스트레스를 조장하였다. 하지만 Rac1 및 NOX2 억제제의 처리는 CD36의 발현을 감소 및 ROS를 감소시키는 결과를 보여주어 Rac 1-NOX와 CD36이 당뇨병환경에서 밀접한 연관이 있으며 이들이 향후 당뇨병 치료에 중요한 역할을 할 것으로 생각되었다.
이러한 일련의 과정들은 과도한 스트레스 상황에서 산화-환원 과정에 대해 유기적으로 작동하면서 영향을 미치는 것을 redoxosome이라 하는데, 본 연구실은 redoxosome의 제어와 당뇨병 치료에 대해 향후 연구를 지속할 예정이다. 최근에는 스트레스 상황을 감지하고 제어하여 세포 내 적응을 감지하는 p66shc가 이런 redoxosome의 활성화와 밀접한 관련이 있고, 이런 세포 내의 signaling pathway를 통합적인 개념으로 접근하는 시도를 하고 있다.

  본 연구실은 원규장 교수님을 지도교수로 모시고, 필자인 저를 포함해 정승민 (임상조교수) 선생과 Udayakumar Karunakaran 박사, Elumalai Suma 박사 부부 5 명으로 이뤄져 있다. 비교적 인원수는 작지만 선택과 집중을 통해 최근 수년 간 췌도베타세포 연구분야에 당뇨병의 병태생리기전과 치료법 개발을 위해 노력하고 있다. 또 한국연구재단으로부터 신진연구 및 중견연구자 지원을 수혜받아 연구를 지속해오고 있으며, 최근 지역거점형 혁신형의사과학자공동연구사업에 정승민 선생이 세부책임을 맡아 환경호르몬과 베타세포기능부전의 기전에 대해 연구를 지속할 예정이다.

  췌도 연구는 베타세포를 동물에서 분리하고 얻는 데 있어 다른 장기보다 까다로운 면이 있어 결코 쉽다고는 할 수 없겠지만, 당뇨병 분야에서 췌도분야 연구의 중요성은 아무리 강조해도 지나침이 없다고 생각한다. 또한 인슐린 분비능 저하가 한국인 당뇨병발생의 중요한 기전임이 최근 연구들을 통해 점차 밝혀지고 있기 때문에 더 많은 회원들이 관심을 가지고 어떻게 인슐린분비능을 보존할 것인가에 대한 연구가 더 많이 이뤄져야 한다고 생각된다. 아무쪼록 젊은 연구자들이 이 분야에 더 많은 관심을 가져주시고 연구한다면 당뇨병 정복에 한 걸음 더 가까이 다가가지 않을까 생각해 본다.

   지면을 빌어 그동안 연구에 물심양면으로 많은 도움을 주신 경북의대 이인규 교수님과 고베대학교의 Susumu Seino 교수님, 그리고 대한당뇨병학회 베타세포연구회의 모든 교수님들께 감사의 말씀을 전한다.