중추신경계 시상하부에 의한 체지방량 조절 기전

  뇌의 기저부에 위치한 작은 기관인 시상하부(hypothalamus)는 섭식과 대사조절을 통하여 체지방량을 결정하는 중추기관이다. 지방세포에서 분비되는 렙틴이나, 췌장에서 분비되는 인슐린, 그 외 식간 혹은 식후 위장관에서 분비되는 호르몬인 ghrelin, GLP-1, PYY3-36, CCK, 영양소인 glucose, fatty acid, amino acid 등 여러 대사 신호들은 시상하부 작용을 통하여 체지방량 조절에 기여하고 있다. 특히 포만중추 부위로 알려진 시상하부 궁상핵(arcuate nucleus)에는 식욕억제/대사촉진작용을 갖는 POMC (proopiomelanocortin) 뉴론과 정반대 대사작용을 갖는 NPY(Neuropeptide Y)/AGRP(Agouti related protein) 뉴론이 있는데, 이러한 뉴론들이 말초에서 오는 여러 대사 신호들의 주요한 타겟으로 알려져 있다. 에너지항상성(energy homeostasis)을 유지하기 위해서는 말초로 부터 다양한 대사 정보가 시상하부로 전달되고, 시상하부 뉴론이 이러한 정보를 감지(sensing)하여 섭식, 에너지대사, 당대사 등을 직접 조절하는 뇌 부위로 정보를 전달하여 대사 변화에 맞춰 에너지항상성을 유지하는 방향으로 섭식과 대사를 변화시키는 것이 중요하다. 지금까지 중추신경계에 의한 에너지대사 조절 기전은 뉴론을 중심으로 이해되어 왔으나, 최근에는 뉴론의 기능을 도와주는 뉴로글리아 (neuroglia 혹은 glial cell)의 역할에 대한 관심이 높아지고 있다.

그림 1. 에너지 항상성 조절에 있어서 시상하부의 역할 (Endocrinol Metab (Seoul). 2016; 31(4): 519–524. 인용)

비만증, 시상하부 염증에 따른 기능장애

  최근 비만증의 발생기전을 이해함에 있어 말초의 여러 장기에서와 같이 에너지 과잉 상태에서 발생하는 시상하부의 염증 반응이 시상하부 기능 장애를 일으킬 가능성에 대한 증거들이 보고되고 있다. 대표적으로 비만 마우스와 노화 마우스의 시상하부에서 염증반응이 관찰되며, 시상하부 염증을 억제하면 노화에 동반된 다양한 변화, 예를 들면 GnRH 뉴론 소실, 혈액의 성호르몬 양, 근육 약화, 피부 변화, 기억력 감소 등이 개선되고, 본 연구실에서도 시상하부 염증을 억제하면 비만에 동반된 당대사 장애가 호전됨을 보고한 바가 있다. 시상하부에 존재하는 뉴론 외에 염증반응을 주도하는 뉴로글리아로는, 뇌에 존재하며 대식세포와 유사한 작용을 가진 면역세포인 소교세포(microglia)와 다양한 방식으로 뉴론과 시냅스의 항상성을 유지시켜 주는 별세포(astrocyte), 골수 유래의 혈관 주변에 분포하는 대식세포 (perivascular macrophage) 등이 대표적이다. 이들 세포들은 정상 상태에서는 시상하부 항상성 유지를 위한 기능을 수행하다가 병적인 상황에서는 과잉 활성화되어 염증성 사이토카인이나 활성 산소 등을 분비하여 뉴론의 기능장애를 초래할 것으로 생각된다. 다른 시각에서 보면 이들 뉴로글리아의 과잉 활성화 보다는 “기능 저하”가 이 세포들을 염증을 잘 일으키는 세포형으로 형질 변환(transformation to proinflammatory subtype) 시킨 것으로 생각할 수 있다. 하지만 아직까지 비만증 및 노화 현상에서 시상하부 뉴론 및 글리아에 기능 장애를 초래하는 근본적인 병태생리학적 기전이 무엇인가에 대해서는 명확하게 알려져 있지 않다. 본 연구실에서는 Cre/loxP 시스템 및 Cre-dependent 유전자 녹다운 AAV 주입방법을 이용하여 시상하부의 뉴론 또는 뉴로글리아에 특이적인 유전자 녹아웃 모델을 제작하고 시상하부 뉴론 및 뉴로글리아의 기능장애에 의한 비만증 발생의 병태생리학 및 분자생물학적 기전을 연구하고 있다.

그림 2. 시상하부 염증과 기능장애에 따른 비만증의 발생

  본 연구실은 김민선 교수님을 지도교수로 모시고 2004년부터 시상하부에서 체중을 조절하는 기전을 전문적으로 연구하고 있으며, Nature Medicine, Nature Neuroscience, JCI, Nature Communications, EMBO Reports, Cell Reports, Diabetes 등 140편 논문을 꾸준히 발표해 왔다. 현재 민세희 (전임강사), 최종한 (임상강사), 강길명 (연구교수), 이찬희 (연구교수), 김지예 (연구원), 독고홍 (박사과정), 박재우 (박사과정), 김성준 (박사과정), 박채범 (석사과정), 장원희 (석사과정) 11명으로 이루어져 있으며, 한국연구재단으로부터 신진연구 및 중견연구자 지원을 수혜받아 연구를 지속해오고 있다.