방사성요오드 불응성 분화갑상선암 환자들은 불량한 예후를 보이며, 선택 가능한 치료방법이 제한적이다. 본 연구에서는 국소 진행성 또는 전이성인 방사성요오드 불응성 분화갑상선암 환자를 대상으로 선택적 혈관내피성장인자-2 (VEGF-2) 억제제인 apatinib의 효능 및 안전성을 평가하고자 하였다. 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 3상시험 (REALITY)으로, 2017년 2월부터 2020년 3월까지의 기간 동안 중국의 21개 기관의 92명 환자를 대상으로 수행되었다. 환자들은 apatinib 500 mg/d 또는 위약으로 각 46명씩 1:1 무작위 배정되었다. 연구에 포함된 환자는 60.9%가 여성, 평균 연령 55.7세였고, 이전 표적치료제를 사용했던 경우가 8.7%, 이전 항암치료를 받았던 경우가 3.3%였으며, 중앙 추적관찰 기간은 18.1개월이었다. 일차 평가변수인 progression-free survival (PFS) 중앙값은 apatinib군의 경우 22.2개월, 위약군의 경우 4.5개월이었다 (위험비 0.26; P<0.001). 즉, 일차 평가변수를 충족하였으며, PFS를 17.6개월 연장시킨 결과를 보였다. 이차 평가변수의 결과는 다음과 같았다. 완전관해 또는 부분관해가 확인된 환자의 비율인 objective response rate (ORR)과 안정병변으로 확인된 환자까지 포함한 비율인 disease control rate (DCR)은 apatinib군에서 ORR 54.3%, DCR 95.7%였고, 위약군에서 ORR 2.2%, DCR 58.7%였다. Overall survival (OS) 중앙값은 apatinib군에서는 도달하지 않았고, 위약군은 29.9개월이었다 (위험비 0.42; P=0.04). Apatinib의 종양 감소율의 중앙값은 51.7%, 객관적 치료반응이 확인되기까지의 시간은 1.9개월, 치료반응 확인 후 질병의 진행 또는 사망까지의 시간은 22.4개월 이었다. Extension phase에서는 위약군 중 병의 진행이 확인된 환자를 대상으로 open-label apatinib을 투약하였는데, ORR 51.4%, DCR 88.6%의 효과를 보였다. 3등급 또는 4등급의 이상반응은 apatinib군과 위약군에서 각각 78.3%, 17.4%에서 발생하였다. 치료관련 이상반응 중 3등급 이상의 흔한 부작용은 apatinib군에서 고혈압 (34.8%), 수족증후군 (17.4%), 단백뇨 (15.2%), 설사 (15.2%)였으며, 위약군에서는 발생하지 않았다. 치료관련 이상반응에 의해 사망한 사례는 없었다.

Apatinib은 국소 진행성 또는 전이성 방사성요오드 불응성 분화갑상선암 환자에서 조절할 수 있을 정도의 안전성 정보와 함께, PFS와 OS 모두 연장시키는 유의한 항암 효능을 보여주었다. 따라서 apatinib은 방사성요오드 불응성 분화갑상선암 환자들의 새로운 치료 옵션으로 고려될 수 있다.

Marcia S Brose et al. Lancet Oncol. 2021 ;22(8): 1126-1138

혈관내피성장인자 수용체 (VEGFR) 표적 치료제 요법을 받았던 방사성요오드 불응성 분화갑상선암 환자는 빠르게 진행하는 질병의 경과를 보이며 아직까지 표준 치료방법이 없는 실정이다. 본 연구에서는 이러한 환자군을 대상으로 타이로신 키나아제인 cabozantinib의 효능 및 안전성을 평가하고자 하였다. 다국가, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 3상시험 (COSMIC-311)으로, 2019년 2월부터 2020년 8월까지의 기간 동안 25개국 164개 병원에서 187명의 환자가 등록되었다. 등록된 환자들은 cabozantinib 60 mg/d (125명) 또는 위약 (62명)으로 2:1 무작위 배정되었다. 무작위배정은 이전 lenvatinib 치료력과 연령에 따라 층화되었다. 위약군에서 질병의 진행이 확인된 경우에는 open-label cabozantinib으로 전환 가능하도록 하였다. 환자 연령의 중앙값은 66세였고, 이전 사용했던 VEGFR 치료제는 lenvatinib 63%, sorafenib 60%, 두 가지 약제 모두가 24%였다. 중앙 추적관찰 기간은 전체 환자들 (ITT 집단)은 6.2개월, 무작위배정된 처음 100명의 환자들 (OITT 집단)은 8.9개월이었다. 일차 평가변수인 OITT 집단에서의 objective response rate는 cabozantinib군에서 15%, 위약군에서 0% (P=0.028)이었으나, 미리 지정된 유의수준 (α=0.01)을 충족하지는 못했다. 또 다른 일차 평가변수인 ITT 집단에서의 progression-free survival (PFS)는 위약군에서 1.9개월인데 비해 cabozantinib군에서는 중앙값에 도달하지 않아 유의한 개선을 보였다 (위험비 0.22; P<0.0001). 표적병변이 감소한 경우는 cabozantinib군에서 76%, 위약군에서 29%였고, 16주 이상 완전관해, 부분관해, 또는 안정병변이 유지된 환자의 비율인 disease stabilization rate은 각각 43%와 16%였다. Overall survival 중앙값은 두 그룹 모두 도달하지 못하였다. 3등급 또는 4등급의 이상반응은 cabozantinib군에서는 57%, 위약군에서는 26%에서 발생하였고, 흔한 부작용은 수족증후군 (10% vs. 0%), 고혈압 (9% vs. 3%)였다. 심각한 치료관련 이상반응은 cabozantinib군 중 16%, 위약군 중 2%에서 발생하였고, 치료와 관련된 사망은 없었다.

Cabozantinib은 이전에 VEGFR 표적 치료제 요법을 받은 방사성요오드 불응성 분화갑상선암 환자에서 유의미한 PFS 개선 효과를 보였으며, 조절 가능하고 이미 알려진 cabozantinib의 안전성 정보를 확인하였다. 따라서 cabozantinib은 기존 치료에 실패한 방사성요오드 불응성 분화갑상선암의 새로운 치료 옵션으로 제공될 수 있다.