전세계적으로 서구화된 식습관과 오래 앉아 있는 생활습관으로 인해 대사질환이 꾸준히 증가하고 있고 이로 인해 여러 합병증이 유발되고 있는 상황이다. 이러한 대사질환 중 한국을 비롯한 많은 국가에서 간질환은 중요한 사회 및 경제학적 문제로 대두되고 있을 뿐만 아니라, 간섬유화, 간암과 같은 만성 간질환이 증가하고 있음에도 불구하고, 근원적인 치료방법은 전무한 실정이다. 따라서 본 연구실은 식습관 및 잘못된 생활방식으로 인해 유발되는 간질환의 근본적으로 작용하는 대사적인 메커니즘을 연구하고, 다양한 스펙트럼의 간질환 진행에서 대사적인 영향을 다양한 종류의 실험동물 모델을 이용하여 연구 중에 있다. 뿐만 아니라, 간세포와 간내 면역세포 및 간성상세포 간의 상호관계와 다른 주요 장기간의 연결관계에 관한 심도 있는 융합연구를 통해서 간질환뿐만 아니라 그와 연관된 다양한 대사질환을 연구하고 있다.

1. 대사질환

체내에서 일어나는 화학반응 과정을 통해 물질을 체외로 배출하는 과정을 대사라고 한다. 이러한 대사 과정은 체내 호르몬에 의해 조절되며, 호르몬 생성이 저하되거나 과하면 체내 화학반응 전반에 걸쳐 큰 영향을 끼치게 된다. 따라서 대사질환이란 중간 대사물질을 만드는 화학반응의 경로에 이상이 생기는 것이라 할 수 있다. 이렇게 잘 못 만들어지는 대사 물질이 체내의 간이나 뇌에 축적되면 체내의 각 기관에 이상을 일으킨다. 발병하는 질환으로는 이상지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 당뇨병 그리고 고인슐린혈증 등이 많이 발병한다. 대사질환은 과음, 과식, 운동 부족 등 잘못된 생활습관으로 인해 생기는 질환이다. 그리고 복부비만, 스트레스, 유전 등의 원인에 의해서도 발생할 수 있다. 그동안 많은 연구를 통해, 다양한 대사질환에 대한 기전이 알려지고 있는데, 아직까지 확실한 표적 치료제가 개발되지 않은 상황이기에 본 연구실은 이와 관련된 연구를 진행하고 있다.

2. 간질환의 단계

지방간은 5% 이상의 간세포에 지방침착이 생긴 것을 뜻하며, 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 알콜의 섭취 없이 간 내 지방이 침착되는 질환이다. 지방간의 발생은 비만, 특히 복부비만과 매우 밀접한 관계를 가진다. 이에 본 연구실은 지방간 유도 마우스 모델을 통한 연구를 진행하기 위하여 다양한 식이섭취 마우스 모델 및 표적 인자 결실 마우스 모델의 구축을 통해 지방간을 제어할 수 있는 인자를 발굴하고, 최종적으로는 다양한 대사성 질환의 치료를 위한 물질 개발을 목표로 연구를 수행하고 있다[그림 1].

[그림 1] 다양한 식이섭취와 유전자 결핍에 의한 지방간 마우스 모델에서 표적 발굴

비알코올성 지방간 질환은 일반적인 지방간, 지방간염, 지방간 섬유화 및 간경변을 포함한 알코올 남용이 없는 간병 증후군이다. 비알코올성 지방간질환은 단순성 지방간에서 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)을 거쳐 간 섬유화로 발전될 수 있으며 심지어 간경변, 간세포 암종(hepatocellular carcinoma, HCC) 또는 간부전과 같은 말기 간질환을 유발할 수도 있다[그림 2]. 비만 및 만성질환에 수반되는 비알코올성지방간질환은 최근 유병률이 증가하고 있다. 특히 지방간에서 진전된 형태인 비알코올성지방간염은 이환율과 사망률 위험이 현저히 높지만 아직까지 승인된 치료제는 전무하다.

[그림 2] 간질환의 진행단계

이 비알코올성 지방간 질환 중 지방간염과 간섬유화가 진행된 상태에서는 정상간으로의 회복이 가능할 수 있기에 더욱 치료 가능성을 높이기 위해 이러한 단계에서 치료표적을 발견하는 것은 매우 중요한 일이라 할 수 있다. 이와 함께 현재 약물 개발은 주로 대사 경로, 염증반응, 섬유화에 영향을 주는 기전의 조절 등 광범위한 범위에 초점을 맞추고 진행된다. 따라서 본 연구실에서는 이와 관련하여 지방간염이 잘 유도되도록 약물 또는 유전적인 결핍을 이용하여 질병 마우스 모델을 개발하고 이를 활용하여 대단위 유전자 발현 분석을 통해 표적발굴을 진행하고 있다[그림 3].

[그림 3] 지방간염 마우스 모델 구축 및 펩타이드 스크리닝

3. 간내 세포의 상호관계에 따른 기전 연구

예전 연구에서 간조직은 주로 간세포들(hepatocytes)이 물질의 대사과정에 관여하는 주요 세포라고 여겨져 왔다. 하지만 최근 들어 간세포 외에도 간내 쿠퍼세포(Kupffer cell)들이 많이 상주하면서 다양한 기능을 하는 것으로 밝혀져 면역 관련 기능이 중요시되고 있다. 또한 간내 간성상세포들(HSCs)은 간세포와 밀접한 공간에 상주하면서 신체에 필요한 레티놀의 70%를 저장하고 필요에 따라 이를 공급하는 기능을 하고 있다. 이러한 세포간 네트워크를 규명하는 데 있어서 특히 간섬유화는 만성 간손상시 간성상세포들의 활성에 의해 간내 콜라겐이 과량으로 축적되어 발생하는 질환으로 콜라겐의 주요 생산을 맡고 있는 간성상세포들을 억제하면 해결할 수 있는 질환이다. 이는 단지 간성상세포 하나만의 연구를 통해 치료표적을 발견할 수 없으며, 간내 각 세포들의 상호간에 밀접한 네트워크를 규명하여 간섬유화 유발 인자의 발현을 관찰함으로써 간섬유화에 미치는 영향을 밝힐 수 있다[그림 4].

[그림 4] 지방간염 모델에서 간내 세포들 간의 상호작용

때문에, 이러한 세포 간 상호작용을 확인하기 위해 본 연구실은 마우스의 간조직으로부터 간세포, 쿠퍼세포, 간성상세포를 각각 분리할 수 있는 노하우를 가지고 있으며, 이를 활용하여 세포 간 상호관계를 규명하는데 중점적인 연구를 진행하고 있다[그림 5].

[그림 5] 지방간염 모델에서 간 내 세포들간의 상호작용을 규명하기 위한 시스템 구축

4. 마무리하며

본 연구실은 2012년부터 비만, 당 및 간 대사질환에서 나타나는 기전을 밝히는 연구를 진행해 오고 있다. 그 중에서도 지방간염을 치료할 수 있는 기전을 밝히는 연구를 진행하고 있으며, Molecular Cell, Autophagy, Proc Natl Acad Sci USA 등의 논문을 꾸준히 발표해 왔다. 현재 2명의 박사후연구원을 비롯하여 대학원생들과 연구원들이 대사질환 제어기전 관련 다양한 연구를 진행하고 있다.

[그림 6] 연구실 인원 단체 사진