주 1회 세마글루타이드 2.4mg는 전세계 인구의 체중 관리를 위해 연구되어 왔다. 아시아인과 비아시아인 사이에는 신체 구성과 비만의 정의 측면에서 차이가 있다. Semaglutide Treatment Effect in People with obesity (STEP) 6 시험에서 2형당뇨병이 있거나 없는 비만한 동아시아 성인의 체중 관리에 있어 위약 대비 세마글루타이드의 효과를 평가하였다. 무작위, 이중 맹검, 이중 더미, 위약 대조, 3상 우월성 시험은 일본과 한국의 28개 외래 클리닉에서 수행되었으며, 성인(한국에서 18세 이상, 일본에서 20세 이상)이며 BMI가 27.0 kg/m² 이상의 체중 관련 동반질환이 있거나, BMI가 35.0 kg/m² 이상이며 하나 이상의 체중 관련 동반질환(고혈압, 이상지질혈증, 또는 일본에서만 2형당뇨병)이 있으며 적어도 1회 이상 식이요법 시도의 실패를 자가 보고한 참가자들을 등록하였다. 참가자들은 무작위로(4:1:2:1) 매주 1회 피하 세마글루타이드 2.4mg 또는 위약 또는 세마글루타이드 1.7mg 또는 위약과 생활습관 교정으로 배정되어 68주 동안 추적 관찰하였다. Primary endpoint는 기저와 비교해서 68주차 시점에서의 체중 변화율과 5% 이상의 체중 감소를 달성한 참가자들의 비율이었으며, 일부 참가자들에서는 CT를 시행하여 복부 내장 지방의 면적 변화를 secondary endopoint로 평가하였다. Intention-to-treat 원칙에 따라 무작위로 배정된 모든 참가자들을 포함하여 전체 분석 세트에서 효능 결과를 평가하였고, 약물을 1회 이상 투약받은 모든 참가자에서 안전성을 평가하였다.

2019년 1월 21일부터 2019년 6월 4일 사이에 437명의 참가자가 선별되었고, 이 중 401명이 세마글루타이드 2.4mg (n=199), 세마글루타이드 1.7mg (n=101), 위약(n=101)으로 무작위 배정되었다. 기저에서 68주차까지 추정된 평균 체중 변화는 세마글루타이드 2.4mg 군에서 -13.2% (SEM 0.5), 세마글루타이드 1.7mg 군에서 -9.6% (0.8), 위약군에서 -2.1% (0.8) 였으며, Estimated Treatment Difference (ETD)는 위약과 비교하여 세마글루타이드 2.4mg에서 -11.1% (95% CI -12.9 to -9.2), 세마글루타이드 1.7mg에서 -7.5% (95% CI -9.6 to -5.4) 였다(둘 다 p<0.0001). 68주차에 5% 이상의 체중 감량을 달성한 참가자의 비율은 위약군(21 [21%] of 100명)보다 세마글루타이드 2.4mg 군(160 [83%] of 193명), 세마글루타이드 1.7mg 군(71 [72%] of 98명) 에서 높았으며, 교차비는 세마글루타이드 2.4mg 대 위약에서 21.7 [95% CI 11.3 to 41.9], 세마글루타이드 1.7mg 대 위약의 경우 11.1 [95% CI 5.5 to 22.2] 였다(두 경우 모두 p<0.0001). 복부 내장지방 면적은 위약군에서 6.9% (SEM 3.8) 에 비해 세마글루타이드 2.4mg 군에서 40.0% (2.6), 세마글루타이드 1.7mg 군에서 22.2% (3.7) 더 많이 감소하였다. 세마글루타이드 2.4mg 군 199명 중 171명 (86%), 세마글루타이드 1.7mg 군 100명 중 82명(82%), 위약군 101명 중 80명(79%)이 부작용을 보고하였다. 대부분은 경증에서 중등도의 위장장애로, 세마글루타이드 2.4mg 군 199명 중 118명(59%), 세마글루타이드 1.7mg 군 100명 중 64명(64%), 위약군 101명 중 30명(30%)에서 보고되었다. 시험약 중단으로 이어진 이상 반응은 세마글루타이드 2.4mg 군 199명 중 5명(3%), 세마글루타이드 1.7mg 군 100명 중 3명(3%), 위약군 101명 중 1명(1%)에서 발생하였다. 2형당뇨병 유무와 관계없이 비만이 있는 동아시아 성인에게 주 1회 세마글루타이드 2.4mg를 투약한 결과 위약에 비해 월등하고 임상적으로 의미 있는 체중 감소와 복부 내장지방 면적 감소가 나타나 비만에 대한 효과적인 치료 옵션임을 보여주었다.

LDL 콜레스테롤을 낮추는 약제는 체중과 2형당뇨병의 위험을 조금 올리나, LDL 콜레스테롤을 낮추는 것의 당뇨병 유발 효과가 BMI 증가로 인해 매개되는 정도는 알려져 있지 않다. 이 연구에서는 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것이 2형당뇨병 위험에 미치는 영향과 이 영향 중에서 BMI를 통해 매개되는 비율을 조사하기 위해 921,908명의 참가자를 대상으로 summary-level univariable and multivariable Mendelian Randomization (MR) 분석을 수행했다. Individual-level MR 분석은 14개 관찰연구의 92,532명의 자료로 실시 하였다.

유전적으로 예측된 LDL 콜레스테롤의 1-SD 감소는 univariable MR 분석에서 2형당뇨병 (OR 1.12 [95% CI 1.01 to 1.24])과 BMI (b = 0.07 SD units [95% CI 0.02 to 0.12]) 증가와 연관이 있었다. Multivariable MR 분석에서는, BMI (OR 1.04 [95% CI 1.01 to 1.08])를 통해 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것이 2형당뇨병에 미치는 간접적인 영향에 대한 증거를 보여주었고, 전체 효과의 38% 매개 비율을 나타냈다(P = 0.03). 총 효과 추정치와 간접 효과 추정치는 여러 민감도 분석에서 유사하게 나타났다. Univariable MR 분석에서 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것이 BMI를 통해 2형당뇨병에 간접적인 효과를 보임을 확인하였으며,매개 비율은 8%였다(P = 0.04). 이러한 결과는 LDL 콜레스테롤 감소에 기인하는 당뇨병 유발 효과가 BMI 증가를 통해 부분적으로 매개된다는 것을 제시한다. 이 연구 결과는 2형당뇨병의 병리생리적 측면에서의 지방 조직과 지질에 대한 이해를 높이고, LDL 콜레스테롤을 낮추는 약물을 복용하는 사람들에서 당뇨병 위험을 줄이기 위한 전략을 제시할 수 있다는 점에서 유용하다.