최근 자가면역질환의 치료는 증상 조절에서 질환 자체의 치료로 변화하는 추세이다. 그러나, 1형 당뇨병은 췌장의 비가역적인 손상으로 인한 인슐린 대체 치료를 지속하고 있다. 장기적인 인슐린 치료 부담에도 불구하고, 당뇨병으로 인한 합병증의 위험성과 그로 인한 사망의 위험도 여전히 높다. 연구를 통해, 1형 당뇨병이 진단된 이후 췌장 베타세포의 잔존 기능의 보존은 인슐린 요구도를 낮추고, 혈관 합병증 및 저혈당의 위험도 예방할 수 있음을 보였다. 1형 당뇨병에서, autoreactive CD8+ T 림프구는 췌장 베타세포의 표면의 HLA class I molecules에 결합된 자가항원에 결합하여 활성화된다. 이는 perforin과 granzyme을 분비하여 베타세포를 사멸시킨다. CD8+T 림프구와 HLA class I molecules의 결합에 Janus kinase (JAK) 관련 신호전달 물질이 관여한다는 사실을 보인 바 있다. JAK1, JAK2의 저해는 islets, islet cell에서 class I expression을 저하시키고, 이는 CD8+T 림프구를 불활성화 시켜 베타세포의 사멸을 예방할 수 있다. 더구나, JAK 신호전달의 하위신호인 STAT1과 STAT3의 돌연변이 역시 1형 당뇨병의 발생에 관여한다.

Baricitinib은 JAK1, JAK2 저해제로 류마티스 관절염, 원형탈모증과 코로나19 치료에 사용된다. 동물실험 결과 및 다른 자가면역질환에서의 JAK 저해제의 결과들을 토대로, baricitinib이 췌장베타세포를 보존을 통해, 최근 발생한 1형 당뇨병 환자에서 대사적인 관점에서의 호전에 대한 연구를 진행하였다.

최근 100일 이내 1형 당뇨병으로 진단된 10~30세의 환자를 대상으로 baricitinib 투약군과 위약군을 비교 분석하였다. 일차 결과 지표로 48주 뒤, mixed meal tolerance test 2시간 뒤의 c-peptide 수치를 평가하였다. 이차 결과 지표로 당화혈색소, 총 인슐린 사용량과 Freestyle Libre 2, Dexcom G6를 통한 혈당 추세를 평가하였다.

총 106명의 환자 중 91명은 barcitinib을 투약하고, 31명은 위약군으로 설정하였다. 48주간 뒤, mixed meal stimulated C-peptide는 baricitinib군이 0.65nm/L/min, 위약군이 0.43 nmol/L/min로 유의한 차이를 보였다. 하루 총 인슐린 용량은 barcitinib군에서 0.41 U/kg/day, 위약군에서 0.52 U/kg/day로 확인되었다. 당화혈색소는 baricitinib 군에서 7%, 위약군에서 7.5% 정도로 관찰되었다. 연속혈당측정기 분석에서의 변동계수는 baricitinib 군에서 29.6%, 위약군에서는 33.8%로 관찰되었고, time in range (TIR)도 baricitinib군이 위약군 대비 높은 결과를 보여주었다.

48주간의 비교 연구를 통해서 baricitinib의 췌장베타세포 기능을 보존하여 인슐린 분비능의 개선 및 개선된 혈당 조절 능력을 보여주는 결과를 확인하였다. Baricitinib의 인슐린 분비능의 보존 결과는 teplizumab, low-dose antithymocyte globulin, golimumab과 같은 1형 당뇨병의 질병 원인 조절 치료제들과 유사한 결과를 보여주었다. 제한된 기간 동안 비교적 적은 백인 환자들을 대상으로 연구가 진행되었고, 10세 미만의 환자들이 배제가 된 점들이 이 연구의 제한점이지만, JAK 저해제인 baricitinib의 위약대비 인슐린 분비능의 증가를 통해, 췌장베타세포 기능의 보존에 기여할 수 있음을 설명할 수 있겠다.

가임기 여성에서의 2형 당뇨병은 점차 증가 추세이며, 그로 인한 임신 기간 중 당뇨병 약제의 노출 또한 증가하고 있다. 임신을 계획하거나, 임신을 한 2형 당뇨병 환자에서, 치료 지침에서는 전통적으로 인슐린 치료를 권고하고 있으며, 다른 당뇨병 약제들에서는 태아의 안전성에 대해서는 증거가 부족하다. 그럼에도 계획하지 않은 임신으로 인한 2형 당뇨병 가임기 여성들의 당뇨병 약제 노출이 빈번하고, 특히 초기 태아에서 투약의 최기형성 위험에 대한 평가가 필요하다. 2차 당뇨병 약제들의 최기형성 위험을 평가하기 위해서 대규모 임상 연구를 진행했으며, 이번 연구를 통해 2차 약제들의 사용 빈도 및 인슐린 대비 선천 돌연변이, 선천 심장질환의 빈도에 대해서도 연구를 진행했다.

북유럽, 미국, 이스라엘의 당뇨병 약제에 노출되었을 것으로 추정된 분만한 임산부들에 대한 후향적 분석을 진행했다. 총 3,514,865명의 임산부 중, 51,826명(1.5%)이 임신 전 당뇨병으로 진단되었고, 15,148명(29.2%)이 임신기간 중 당뇨병 약제에 노출되었다. 이들 중, 7,400명(50%)은 metformin 단일제로 투약했고, 5,078명(34%)은 인슐린, 1,352명(9.0%)은 sulfonylureas, 687명(4.5%)에서 DPP4-inhibitors, 938명(6.2%)에서 GLP-1 receptor agonists, 그리고 335명(2.2%)에서 SGLT2 inhibitors에 노출되었다. 선천장애의 비율은 총 임산부 중 3.76%에 해당하는 132,283명의 환아에서 발견되었다. 2형 당뇨병 임산부에서는 5.28%에 해당하는 2,584명의 환아에서 선천장애가 발견되었다. 연구집단에서 당뇨약제에 노출되지 않은 군에서는 4.77%가, metformin 단독 노출군에서는 5.32%, insulin 투약군에서는 7.83%, sulfonylurea 군에서는 9.71%, DPP4 inhibitor 군은 6.14%, GLP-1 receptor agonist에서는 8.23%, 그리고 SGLT2 inhibitor 군에서는 7.04%가 선천장애가 있었다. 선천 심장병은 당뇨병을 진단받은 임산부에서 2.25%로 전체 임산부에서의 1.31% 대비 다소 높은 유병률을 보였다. 당뇨약에 노출되지 않은 임산부에서는 2.3%, metformin 투약군에서는 2.04%, insulin 투약군에서는 4.20%, sulfonylurea에서는 4.85%, DPP-4 inhibitor 군에서 3.26%, GLP-1 receptor agonist에서는 3.22% 그리고, SGLT2 inhibitor 투약군에서 3.88%로 관찰되었다. 이 같은 결과는 인슐린 투약군 대비했을 때, 모든 선천장애 및 선천심장질환의 유병률의 유의한 차이를 보이지 않았다.

이 연구는 6개의 국가에서 총 50,000명 이상의 현성 당뇨병 환자들을 연구했고, 결론적으로 GLP-1 receptor agonist 및 다른 2차 당뇨약제의 노출에 따른 선천질환의 증가를 보여주지 않았다. 이는 이들 약제들의 기형유발효과 위험을 보여주지 않았으나, 임산부에서의 안전성에 대해서는 세밀한 평가가 필요할 것으로 보인다.

이전 연구에서 2형 당뇨병의 환자에서의 선천장애 환자의 비율이 5.3%로 일반 산모 3.7%에 비해서 다소 높은 유병률을 보였다. 임신 중의 빈번한 고혈당 노출의 잠재적인 위험성을 보여주는 결과로 생각되며, 따라서, 임산부에서의 엄격한 혈당관리의 중요성을 제시한다. 비록 인슐린이 태반을 통과하지 않아, nonteratogenic therapy로 여겨지나, 이외의 약제에서는 결과가 불충분하다. 일부 진료지침에서 metformin은 임신 중에 투약할 수 있음이 명시되어 있다. DPP4 inhibitor, GLP-1 receptor agonist, SGLT-2 inhibitor들의 사용이 빠르게 증가하고 있으며, 특히 체중 감소 효과로 인한 GLP-1 receptor agonist의 수요가 증가하고 있어 가임기 여성에서의 상기 약제의 노출이 빈번하다. 이번 연구결과는 2형 당뇨병 산모에서 인슐린 투약에 비해 인슐린 외 2차 당뇨병 약제들이 기형유발 위험을 높이지는 않는 것으로 나타났다.