비스포스포네이트(Bisphosphonates)는 우수한 골절 감소 효과뿐 아니라 단기간 사용 시의 안전성, 저렴한 약가, 다양한 투여 방법 등의 이점으로 전 세계적으로 널리 사용되는 대표적인 골다공증 치료 약제로 2000년에 처음으로 비스포스포네이트 사용자에서 비정형 대퇴골 골절(Atypical Femoral Fractures) 발생이 보고된 바 있다. 본 연구에서는 덴마크 국가 건강 시스템 데이터를 활용하여 비스포스포네이트 사용과 비정형 대퇴골 골절 및 고관절 골절의 위험 사이의 관계를 확인하고자 하였으며 비정형 대퇴골 골절에 대한 다른 잠재적인 위험 요소도 조사하였다.

50세 이상 덴마크 성인 190만 명 중 2010년에서 2015년 사이에 전자하 또는 대퇴골 간부 골절이 있는 환자(n=4,973)를 식별하고 무작위 표본(n=37,021)과 비교하였다. 비스포스포네이트 사용량은 1995년부터 2015년까지 수집되었다. 미국 골대사학회가 제안한 비정형 대퇴골 골절 진단 기준을 근거로 영상의학과 전문의가 익명화된 영상 사진을 검토하여 비정형 대퇴골 골절 유무를 식별하였고 무작위 표본에서 ICD-10 코드를 통해 고관절 골절 유무를 확인하였다. 비스포스포네이트 노출 기간은 1년 미만, 1-3년, 3-5년, 5년 이상으로 나누어 분석하였으며 다변량 Cox 모형을 통해 누적 비스포스포네이트 사용에 따른 비정형 대퇴골 골절 발생의 위험비 (hazard ratio [HR])를 평가하였다.

비스포스포네이트 사용자 중 연령을 보정한 절대 비정형 대퇴골 골절 발생률은 비스포스포네이트 사용 1년째 0.9/10000 person-years, 3-5년에서는 2.0/10000 person-years, 5년 이상은 4.9/10000 person-years였다. 비정형 대퇴골 골절이 있는 189명 중 130명(68.8%)은 비스포스포네이트 사용력이 있었고, 59명(31%)은 비스포스포네이트 사용력이 없었으며, 50명(26.5%)은 골흡수 억제제 사용 이력이 없었다. 연령, 성별, 이전 골절, 비스포스포네이트 기간, 동반 질환 및 약제 복용력을 보정한 다변량 분석 결과에서는 비스포스포네이트 사용기간이 길어질수록 비정형 대퇴골 골절의 위험이 증가하였는데, 특히 비스포스포네이트 사용기간 1년 미만과 비교하였을 때 1~3년에서는 2.7배, 3~5년은 3.9배, 5~7년은 7.3배, 7년 이상 사용한 경우 9.0배의 비정형 대퇴골 골절 위험 증가와 관련이 있었다 (P for trend<0.001). 반대로 비스포스포네이트 중단 후 비정형 대퇴골 골절 발생률은 감소하였으며 중단 후 1-3년에 47%, 그 이후에는 77% 감소하였고, 5년 이상 장기간 비스포스포네이트를 사용한 경우에도 감소하였다 (P for trend=0.04).

고관절 골절의 위험은 1년 이상 비스포스포네이트를 사용한 경우 1년 미만 사용에 비해 35%에서 45% 감소하였다. 2970명이 비스포스포네이트로 3년간 치료를 받았을 때 1건의 비정형 대퇴골 골절이 추가로 발생했고 1,424명이 5년 이상 치료를 받았을 때 1건의 비정형 대퇴골 골절이 발생한 반면, 94명이 3년간 비스포스포네이트 치료를 받거나 56명이 5년간 치료를 받았을 때 1건의 고관절 골절 발생이 예방되는 효과가 관찰되었다. 또한 비정형 대퇴골 골절에 대한 다른 잠재적인 위험 요소에 대한 분석 결과, 양성자 펌프 억제제(PPI) 또는 전신적 경구 글루코코르티코이드 사용과 증가된 비정형 대퇴골 골절 위험 간의 독립적인 연관성이 관찰되었다.

결론적으로, 50세 이상에서의 비정형 대퇴골 골절의 위험은 비스포스포네이트 사용 기간에 따라 증가하지만 비스포스포네이트 중단 후 감소하였다. 비스포스포네이트 치료의 고관절 골절 예방 효과는 증가된 비정형 대퇴골 골절의 위험을 상회하였으며 고관절 이외의 골절 감소 효과에 대한 잠재력까지 고려하였을 때, 비스포스포네이트 치료의 이득은 더욱 증가할 것으로 보인다. 이러한 결과들을 근거로 골절 고위험군 환자에 대한 지속적인 치료 지침을 보완하고, 비스포스포네이트 치료를 통한 골절 감소 효과를 극대화하면서 비정형 대퇴골 골절 위험을 최소화하는 데 도움이 될 수 있을 것이라 본다.

데노수맙(Denosumab)은 비스포스포네이트(Bisphosphonates)와 함께 대표적인 골흡수 억제제로 우수한 골절 예방 효과가 입증된 약제이다. 비스포스포네이트는 여러 무작위 대조 시험 및 관찰 연구를 통해 골절 위험의 감소뿐 아니라 사망 위험이 감소하는 결과를 보여주었으나 데노수맙의 경우 사망률에 미치는 영향에 대한 연구는 드문 편이다.

본 연구는 호주 뉴사우스웨일스 주의 45세 이상 인구 267,357명을 대상으로 한 전향적 인구 기반 코호트 연구로, 골절 코호트와 비골절 코호트로 나누어 분석하였다. 골절 코호트는 연구 등록 후 골절이 발생한 대상자를, 비골절 코호트는 연구 등록 후 치료를 시작했으나 치료 시작 전에 골절이 없었던 대상자를 포함하였다. 골절 코호트에서는 데노수맙과 경구용 비스포스포네이트 사용자가 비치료군과 1:2로 매칭되었고, 비골절 코호트에서는 데노수맙 사용자가 경구용 비스포스포네이트 및 졸레드론산(Zoledronic acid) 사용자와 1:1로 매칭되었다.

성별에 따라 다변량 Cox 회귀 모델을 사용하여 사망률을 분석한 결과, 골절이 있는 여성에서 데노수맙은 비치료군에 비해 골절 후 사망 위험을 48% 감소시켰으나 (hazard ratio [HR] = 0.52, 95% confidence interval [CI] 0.36–0.72), 남성에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다 (HR = 1.11, 95% CI 0.68–1.84). 반면, 골절 후 경구 비스포스포네이트를 투여받은 여성과 남성 모두에서는 비치료군에 비해 44% 낮은 사망 위험이 관찰되었다 (women HR = 0.56, 95% CI 0.42–0.77; men HR = 0.56, 95% CI 0.40–0.78). 골절이 없는 환자들에서 데노수맙 사용자는 경구 비스포스포네이트 사용자에 비해 여성에서는 1.5배, 남성에서는 2.7배 높은 사망 위험을 보였으나 (women HR = 1.49, 95% CI 1.13–1.98; men HR = 2.74; 95% CI 1.82–4.11) 졸레드론산 사용자와는 비슷한 사망 위험을 보였다. 이러한 결과는 치료별 민감도 분석에서도 유사하게 나타났다. 골절이 있는 여성에서 데노수맙 사용과 관련된 사망 위험 감소의 가능한 기전으로는 골 소실 감소 및 혈관계에 대한 유익한 영향이 제시되었다.

결론적으로, 본 연구에서는 여성에서의 데노수맙 사용과 남녀 모두에서 경구 비스포스포네이트 사용은 골절 후 사망률 감소와 관련이 있었고 골절이 없는 사람들에서 데노수맙 사용자는 경구 비스포스포네이트보다 더 높은 사망 위험을 보였다. 이러한 결과를 뒷받침할 근거를 확립하기 위해서는 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.