LDL-C이 190mg/dL 이상인 심한 고콜레스테롤혈증이 있는 경우, 가족성 고콜레스테롤혈증 (Familial Hypercholesterolemia, FH)을 고려해야 한다. Heterozygous FH (HeFH)의 90% 이상이 LDL 수용체 유전자의 변이로 혈중 LDL-C의 간 흡수 및 제거가 감소한다. Angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3)는 lipoprotein lipase 와 endothelial lipase를 억제하여 지단백 대사 조절에 중요한 역할을 하게 되는데, evinacumab은 ANGPTL3를 억제하는 human monoclonal antibody로 VLDL의 remodeling을 촉진하여 LDL-C를 감소시킨다. 본 연구는 난치성 고콜레스테롤혈증 환자에서 evinacumab의 장기 효능과 안정성을 평가하고자 하였다.

이 연구는 무작위 2상 임상시험으로서, 20개국의 85개 사이트에서 18-80세의 primary hypercholesterolemia (HeFH 환자 혹은 FH 없이 임상적으로 진단된 ASCVD 환자)가 포함되었고 모든 환자들은 PCSK9 inhibitor와 최대 내약성 statin을 사용했음에도 내성 (ASCVD환자 LDL-C>70mg/dL 또는 ASCVD 없는 환자 LDL-C>100mg/dL)을 보였다. 16주간의 double-blind treatment period (DBTP) 동안 참여자는 1:1:1:1 비율로 evinacumab 피하주사 (450mg once weekly [QW], 300mg QW, 300mg every 2 weeks [Q2W], placebo QW) 또는 24주간 1:1:1 비율로 정맥주사 (15mg/kg every 4 weeks [Q4W], 5mg/kg Q4W, placebo Q4W)를 투약하였고 이후 48주간의 open-label treatment period (OLTP) 동안 정맥주사 (15mg/kg Q4W)를 투약하여 24주간 follow-up 하였다. OLTP종료인 72주차에 LDL-C 와 다른 lipid/lipoprotein parameter를 측정하였고, 안전성 평가에 treatment-emergent adverse events (TEAEs)를 평가하였다.

총 96명의 환자 (평균 나이 54세)가 OLTP에 참여했고 이 중 88명 (91.7%)이 OLTP를 완료하였다. 79명 (82.3%)이 HeFH 환자였고, 17명 (17.7%)이 FH 없이 임상적 ASCVD 병력을 갖고 있었다. 평균 LDL-C 은 145.9 mg/dL이었고, 환자의 92명 (95.8%)이 PSCK9 inhibitor, 81명 (84.4%)이 statin을 복용하고 있었으며, 51명 (53.1%)이 high-intensity statin, 36명 (37.5%)이 ezetimibe를 복용하고 있었다.

OLTLP 종료인 72주차에 evinacumab 15 mg/kg 투약은 전체 코호트에서 평균 LDL-C을 45.5% 감소시켰고 (DBTP evinacumab 15 mg/kg: -43.0%, 5 mg/kg: -49.9%, placebo: -43.8%) 평균 LDL-C을 72.2mg/dL 감소시켰다 (DBTP evinacumab 15 mg/kg: -70.3mg/dL, 5 mg/kg: -79.1mg/dL, placebo: -67.7mg/dL). LDL-C<55 mg/dL, <70mg/dL, <100mg/dL 달성 비율은 각 31.3%, 52.5%, 82.5% 였다. 각 유전자 변이 (LDLR, PCSK9, ApoB) 환자에서 LDL-C 감소 정도는 비슷하였다. Apolipoprotein B는 평균 38.0%, non-HDL-C은 48.4% total cholesterol은 42.6%, fasting triglyceride는 57.2% 감소하였다. TEAEs는 78명 (81.3%)에서 확인되었고, nasopharyngitis (12.5%)가 가장 많았다. Serious TEAEs는 9명 (9.4%)에서 발생하였지만 evinacumab 치료와는 연관되지 않은 것으로 밝혀졌다.

결론적으로, 난치성 고콜레스테롤혈증이 있는 환자에서 evinacumab은 LDL-C를 지속적으로 감소시켰으며, 안전성 측면에서 잘 유지되었다.

Lipoprotein(a) [Lp(a)]의 상승은 죽상경화성 심혈관질환 (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)의 위험을 증가시키며, 이는 역학적, 유전학적 연구들은 통해 입증되었으나 현재 승인된 Lp(a) 수치를 낮추는 약물이 없다. 또한 Lp(a)는 일반적으로 임상에서 측정되지 않으나 전 세계 인구의 약 20%가 Lp(a) >125 nmol/L로 ASCVD의 high risk로 추정되어 유럽 동맥경화학회와 유럽 심장학회는 성인의 일생에 최소한 한 번은 Lp(a)를 측정할 것을 권고하고 있다. 본 연구에서는 새로 진단된 ASCVD 코호트에서 Lp(a) 증가 환자와 Lp(a) 정상 환자의 MACE 관련 위험성을 평가하고자 하였다.

이 연구는 관찰 코호트 연구로, 새로 진단된 ASCVD 환자 중에서 Lp(a) 증가 (>150 nmol/L) 환자와 정상 Lp(a) (<65 nmol/L) 환자들의 MACE 수와 100인/년당 발생률 (incidence rates, IR)을 ASCVD 발생 후 첫 해와 전체 추적 관찰 기간 동안 측정하였다. Cox 비례 위험 모델로 Lp(a) 100 nmol/L 증가와 연관된 MACE의 위험을 정량화하였다.

코호트에는 32,537명의 새로 진단된 ASCVD 환자가 포함되었으며, 이 중 Lp(a) 증가 환자가 5,204명, Lp(a) 정상 환자가 22,257명이었다. Lp(a) 증가 환자의 41.2%, Lp(a) 정상 환자의 35.6%에서 후속 MACE가 발병하였다. 추적 관찰 첫해 동안, Lp(a) 증가 환자에서 Lp(a) 정상 환자 대비 복합 MACE와 관상동맥 재혈관시술의 IR이 유의하게 더 높았다 (p <0.001) (IR difference 6.79 vs. 4.66). 이러한 경향은 전체 추적 관찰 기간 (median 4.7 years)에서도 확인되었다. 첫 후속 MACE 발생까지의 시간으로 위험성을 계산하였을 때, 전체 추적 관찰 기간 동안, Lp(a)가 100 nmol/L 증가함에 따라 복합 MACE의 위험이 8.0% 증가하고 관상동맥 재혈관시술 위험이 18.6% 증가하였다.

결론적으로, Lp(a) 수치 상승과 후속 MACE 및 관상동맥 재혈관시술 위험 증가의 연관성은 특히 ASCVD 진단 후 첫 1년 이내에 Lp(a)를 포함한 심혈관 위험에 대한 평가 및 조기 개입을 통해 이득을 볼 수 있는 환자가 있다는 점에서 중요하다. 임상에서의 선제적인 Lp(a) 검사가 ASCVD 고위험군의 식별 및 관리에 도움이 될 수 있다.