데노수맙 (denosumab)은 RANKL의 작용을 저해하는 단세포항체로 신기능에 따라 약동학적 특성이 변하지 않는다. FREEDOM 연구의 3년 데이터에서 데노수맙은 신기능 저하가 있는 폐경 후 여성에서 신기능이 정상인 환자와 유사한 효과와 안전성이 확인되었지만, 데노수맙을 장기간 투여시에는 어떤 영향을 주는지 알려진 바가 없다. 따라서 본 연구에서는 FREEDOM 연장 연구의 10년 데이터를 통해 다양한 신기능을 가진 환자들에서 데노수맙의 장기간 안전성과 효과를 확인해 보고자 하였다.

  FREEDOM 연구에서 60-90세의 폐경후 여성들은 3년 동안 위약군과 데노수맙 60mg 투여군에 무작위 배정되었다. 이후 FREEDOM Extension 연구에서 처음 3년간 데노수맙을 투여받았던 대상자는 7년간 추가로 데노수맙을 지속하여 총 10년 동안 데노수맙을 투여받았고 (장기 유지군) 위약을 투여받았던 대상자는 데노수맙으로 교차하여 7년 동안 데노수맙을 투여받았다 (교차 투여군). 이들 가운데 신기능이 CKD 2-3단계 이상에 해당되었던 (추정 사구체 여과율 45 mL/min/1.73 m2 이상) 장기 투여군의 84%, 교차 투여군의 81%를 대상으로 사후 연구가 진행되었다.

  갑상선 유두암은 국가간의 발생률 차이는 크지만, 모든 국가에서 전체 갑상선암의 대부분을 차지하면서 시간에 따라 증가한 유일한 암종이었다. 2008-2012년 연령표준화 갑상선 유두암 발생률은 여성의 경우 네덜란드, 영국, 덴마크에서 10만명당 4.3-5.3명이었지만, 한국에서는 10만명당 143.3명이었고, 남성의 경우 태국은 10만명당 1.2명, 한국에서는 10만명당 30.7명이었다. 한국을 포함한 아시아의 대다수 국가들에서 여성의 갑상선 유두암 발생률은 2000년 이후에 두드러진 증가를 보였다. 반면, 미국, 오스트리아, 크로아티아, 독일, 슬로베니아, 스페인, 리투아니아, 불가리아에서는 증가하던 발생률이 2009년경부터 안정화되는 추세였다. 갑상선 여포암과 수질암 발생률의 시간에 따른 변화는 국가간에 일관된 경향을 보이지 않았고, 미분화 갑상선암의 경우 1998-2002년 대비 2008-2012년의 발생률이 대부분의 국가들(25개국 중 21개국)에서 다소 감소한 것으로 나타났다. 전체 25개 국가의 2008-2012년 갑상선 여포암의 연령표준화 발생률은 여성 10만명당 0.5-2.5명, 남성 10만명당 0.3-1.1명이었고, 동일 기간 갑상선 수질암은 모든 국가에서 여성 및 남성 10만명당 1건 미만, 미분화 갑상선암은 여성 및 남성 10만명당 0.2명 미만이었다. 본 연구에서 제시한 갑상선 암종별 발생율을 바탕으로, 2008-2012년 한국의 유두암, 여포암, 수질암, 미분화암의 비율을 구해보면, 여성에서는 각각 96.5%, 1.4%, 0.3%, 0.1%였고, 남성에서는 각각 94.8%, 2.1%, 0.7%, 0.3%였다.

  유효성 및 안정성 분석을 위해 대상자들은 기저 검사 결과를 기준으로 정상 신기능군, CKD 2단계, CKD 3a단계, CKD 3b단계로 분류되었다. Extension 후 새로운 척추골절 및 비척추골절의 연간 누적 발생률은 데노수맙 장기 투여군 (0.9% vs. 0.8% vs. 0.8% vs. 0.7%)과 교차 투여군 (1.7% vs. 1.7% vs. 1.4% vs. 1.7%) 모두에서 신기능 단계에 따른 유의한 차이는 없었다. 양쪽 군 모두에서 데노수맙 사용 기간에 비례하여 기저 대비 평균 골밀도는 지속적으로 증가하였고 증가 정도도 신기능에 관계없이 유사하게 나타났다. 데노수맙 장기 투여군의 64%/교차 투여군의 66%는 연구 종료 시의 신기능 단계가 기저와 동일하였고, 양쪽 군에서 3%가 CKD 4단계로 진행했지만, 신대체 요법을 받은 환자는 없었다. 저칼슘혈증 등의 부작용 발생률도 데노수맙 장기 투여군과 교차 투여군 모두에서 신기능에 따른 유의한 차이가 대체로 없었으나 예외적으로 교차 투여군 내에서 CKD 3b단계의 대상자들에서 다른 단계의 대상자들보다 심각한 부작용 발생률이 더 높았다 (43% vs. 42% vs. 43% vs. 68%).

  본 연구를 통해 신기능이 경도-중등도로 저하된 폐경 후 여성들에서도 최장 10년까지 데노수맙의 골다공증 치료 효과와 안전성은 확인되었으며, 데노수맙을 장기간 투여해도 신기능에 영향을 주지 않는다는 점을 추가로 확인할 수 있었다.

  최근 수술로 고도비만을 치료하는 환자들이 드라마틱하게 증가하고 있다. 위소매절제술 (Sleeve gastrectomy)과 루와이 위우회술 (Roux-en-Y gastric bypass)은 대표적인 비만대사 수술 방법으로, 위소매절제술은 수술 후 골다공증 골절의 위험도가 증가하지 않지만 위우회술은 비수술군에 비해 골절 위험도가 유의하게 증가하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 수술 방법에 따른 골절 위험도의 차이를 설명하기 위해 고도비만을 동반한 2형 당뇨환자에서 비만 대사 수술 1년 후까지 골밀도와 골표지자의 변화를 비교해 보았다.

  오세베르크 연구는 노르웨이의 단일 3차병원에서 시행된 무작위, 삼중맹검, 평행 설계 임상연구로 이전 체질량지수 35 kg/m2 이상이었던 과거력이 있으며 현재 체질량지수 33 kg/m2 이상으로 확인된 고도비만이 있는 성인 2형 당뇨환자를 대상으로 시행되었다. 대상자들은 위소매절제술과 루와이 위우회술에 1:1로 무작위 배정되었고 수술 5주, 16주, 34주 그리고 1년 후까지 추적관찰되었다. 수술 1년 후 DXA를 통해 부위별 골밀도와 체성분이 측정되었고, 골표지자들은 방문시마다 측정되었다.

  루와이 우회술군에 44명, 위소매절제술군에 48명이 연구에 최종 참여하였고 67% 가 여성, 평균 연령은 48.7세, 평균 체질량지수 40.6 kg/m2, 당뇨 유병기간 중앙값은 5년, 당화 혈색소의 중앙값은 7.7% 였다. 수술 1년 후 전체 골밀도는 수술 방법에 따른 차이가 없었지만, 루와이 위우회술을 받은 경우가 위소매절제술보다 대퇴 경부 골밀도는 2.8% (95% 신뢰구간 -4.7~ -0.8), 대퇴골 전체 골밀도는 3.0% (95% 신뢰구간 -5.0 ~ -0.9), 요추 골밀도는 4.2% (95% 신뢰구간 -6.4~-2.1)가 각각 유의하게 감소하였다. 골표지자들 중 P1NP와 CTX-1은 수술 16주부터 루와이 위우회술을 받은 경우가 위소매절제술을 받은 경우보다 유의하게 증가하기 시작하여 수술 1년 후에는 거의 100% 이상 유의하게 증가하였다. Bone ALP는 수술 5주 후에 일시적으로 감소하였다가 계속 증가하여 마찬가지로 위우회술을 받은 경우가 위소매절제술을 받은 경우보다 유의하게 증가하였다. 반면 비타민 D, 칼슘, 인, 마그네슘, PTH는 두 군간 유의한 차이가 없었다. 골밀도와 골교체자의 변화는 체중 감소의 정도와는 연관성이 없었고 수술방법 자체와 연관성이 있었다.

  따라서, 루와이 위우회술을 받는 경우는 위소매절제술을 받는 경우보다 수술 1년 후까지 골밀도가 유의하게 감소하고 골표지자들이 큰 폭으로 상승하므로, 골 취약성에 대해 주의를 기울여야 한다.