세브란스병원 내분비대사내과의 뇌하수체 연구실은 2006년 이은직 교수에 의해 설립되었다. 이은직교수는 고 허갑범 교수님의 수제자로, 미국 Northwestern University에서 10년간 교수로 재직하며 신경내분비 분야에 활발한 연구활동을 하고 귀국하였다. 연세대학교 내분비연구소는 내분비내과 고 허갑범 교수님과 약리학 교실의 유경자 교수님 함께 국내 최초로 혈청 프로락틴 호르몬 측정법을 도입하였고, 프로락틴분비선종 환자치료에 최초로 응용하여 이 질환으로 인한 수많은 불임환자들에게 희망을 제공한 바 있다.

  2006년 귀국후부터 연세대학교 신경외과 김선호 교수와 팀을 이루어 국내 최초로 뇌하수체 질환 관련 다학제 진료 및 공동 연구를 시작하였다. 내분비대사내과-신경외과-영상의학과-병리학과로 구성된 세브란스 뇌하수체 종양센터는 현재 국내 최대의 뇌하수체 종양 환자 코호트를 구축하고 있으며, 다양한 다국적 임상연구와 중개 연구를 통해 대표적인 희귀난치성 질환인 뇌하수체 종양 및 기능 이상 환자의 진단과 치료법 개선을 위해 매진하고 있다. 신경외과 김선호 교수의 정년 퇴임 이후, 현재는 내분비대사내과 이은직, 구철룡 교수, 신경외과 장종희, 김의현, 문주형 교수, 영상의학과 안성수, 차지훈, 박예원 교수, 병리학과 김세훈 교수로 구성된 다학제 팀을 이루어서 “뇌하수체 질환 정밀의료”를 위해 함께 노력하고 있다.

  연세대학교 의과대학 내분비대사내과 뇌하수체 연구실은 임상에서 시작된 궁금증과 미충적 수요를 중개 연구를 통해 해결하며, 이를 통해 새롭게 규명된 과학적 기술을 임상에 직접 적용하여 양측 간의 Collaboration을 이루고 있다.

1. 환자 중심의 임상적 미충적 수요 해결의 공간

  연세대학교 뇌하수체 연구실의 연구는 최대 규모의 세브란스병원 뇌하수체 종양 센터 다학제 진료팀의 궁금증, 그리고 Clinical unmet need 로부터 시작한다. 매주 수요일 오전 7시 30분 세브란스병원 뇌하수체 종양 센터에서는 다학제 논의가 필요한 환자 증례 뿐만 아니라, 중개 연구를 통해 기전을 밝히거나 임상적 도움이 될 수 있는 활발한 아이디어 논의가 이루어 진다. 내분비대사내과 뿐만 아니라 신경외과 및 영상의학과 병리학과의 뇌하수체 전문 분야 구성팀이 까다로운 환자 진료 및 판독시 난해한 점에 대해 자유롭게 토론하고 중개 연구를 통해 뇌하수체 환자들에 도움이 되는 최선의 방법을 찾아 왔다. 기존 뇌하수체 치료제인 Somatostatin analogues나 Dopamine agonist 에 대한 반응율을 예측하는 바이오마커 발굴 및, 기존 약제에 전혀 반응을 보이지 않은 환자에서는 특정 약제 수용체 발현 여부를 연세대학교 의과대학 뇌하수체 연구실에서 직접 확인함으로써 새로운 치료를 환자에게 바로 적용하고 있다. 임상적으로 설명되지 않는 유전 질환이 의심될 경우, 뇌하수체 연구실에서는 10여년 전부터 Exome Sequencing 을 시행함으로써, 기존에 알려져 있는 않은 새로운 유전자들에 대한 리스트를 셋업하였으며, 이러한 노하우를 바탕으로 최근에는 내분비 질환 관련 NGS pannel 에 해당 유전체를 함께 분석함으로써 실제 극희귀질환 환자들의 원인 유전자 규명에 앞장서고 있다. 이러한 활발한 뇌하수체 종양 센터 다학제 진료팀의 노력은 다양한 다국적 제약 업체로부터 인정받아, 임상 2상, 3상 뿐만 아니라, 뇌하수체 종양 치료제 pipe-line drug 스크리닝까지 연세대학교 뇌하수체 연구실에서 진행하고 있다.

<사진 1. 뇌하수체 종양 센터 다학제팀 뇌하수체 컨퍼런스 사진>

2. 실용화 중심의 중개 연구

  희귀난치성 질환 연구에서 극복해야할 가장 주요 이슈는 환자 코호트 구축뿐만 아니라, 해당 질환 동물 모델 제작을 통해 정확한 병인 탐색 및 이를 통한 새로운 바이오마커, 신약 타겟을 발굴하는 것이다. 이은직 교수가 미국 Northwestern University 재직기간 동안 지도한 Dr. Mary P Gillam과 공동 연구를 통해 말단비대증 동물 모델 (somatotroph specific Aip knock out mouse)을 세계 최초로 제작하였고, 이는 연세대학교 의과대학 뇌하수체 연구실에서만 보유하고 있다. 성장호르몬분비성 뇌하수체 종양 병인 분석과 새로운 치료 타겟 규명, 말단비대증에 의한 다양한 대사성 질환 합병증의 특성을 찾기 위해 해당 동물 모델에 대한 연구가 활발히 진행되었고 관련하여 대규모 국책 과제인 포스트게놈 다부처 사업과 연구중심병원 육성 R&D 사업의 지원을 통해 다양한 연구 결과물을 보고한 바 있다. 논문화 외에도 25건의 특허 출원, 8건의 특허 등록 및 해외 특허 출원을 통해 실용화를 위한 기술을 개발하였고 대기업 제약회사에 기술이전도 시행한 바가 있다.
  연세대학교 의과대학 뇌하수체 연구실의 또다른 자원은, 수백종의 아데노바이러스 벡터이다. 최근 COVID-19로 인해 바이러스에 대한 인식이 매우 나빠졌으나, 실제 연구에서 바이러스는 많은 실험적 한계를 극복할 수 있게 도움을 주며 치료제 개발 분야에서도 주요 부분을 차지한다. 이은직 교수가 미국 연구소 재직 시절 직접 제작한 바이러스들로 뇌하수체 연구 방법론적 문제 해결을 위해 다양하게 활용되고 있다. 뇌하수체 연구실에서 진행 중인 새로운 치료제 개발 도구로써 훌륭한 역할을 하고 있다.
  뇌하수체 질환 정밀의료를 위해, 새로운 치료 타겟을 발굴하는 연구도 중요하지만 기존에 사용되는 약제의 반응성을 최대화시키는 것이 가장 환자들에게 빨리 적용할 수 있는 연구이다. 이를 위해 뇌하수체 연구소는 관련 질환 약제를 개발하는 국내외 제약 업체 및 연구소와 공동 연구를 통해 체내 작용시간을 극대화 시킨 뇌하수체 신약을 개발 및 동물 연구를 진행하고 있다. 이 외에도, 임상적으로 바로 적용이 가능한 혈액내 바이오마커 및 뇌하수체 종양 조직내 분자생물학적 지표 분석을 통해 기존 약제 반응성을 예측하기 위한 연구를 지속하고 있다. 이러한 성공적인 중개연구가 가능할 수 있었던 것은 희귀 질환인 뇌하수체 종양의 최대 환자 코호트가 구축이 되어 있기에 가능한 것이며, 이는 다시 뇌하수체 환자들에게 “최적의 정밀 의료 구현”이라는 도움을 드릴 수 있게 되는 무기가 된다.

<사진 2. 뇌하수체 연구실 사진>

3. Curiosity 해결의 공간

  흔히, 뇌하수체는 체내 내분비대사 시스템의 균형을 맞추어 건강한 생활을 할 수 있게 해주는 오케스트라의 지휘자라고 한다. 연세대학교 의과대학 뇌하수체 연구실은 임상 현장에서 기원한 궁금증을 중개연구를 통해 해결하며, 세브란스병원 뇌하수체 종양센터는 중개 연구를 통해 제안된 결과물을 임상 현장에서 확인해 줌으로써, 두 분야는 서로 훌륭한 Collaboration 시스템을 구축하고 있다. 뇌하수체 연구실과 뇌하수체 종양센터는 서로의 Curiosity에 대한 답을 찾기 위해 함께 힘을 합쳐 노력 중이다. 또한 국내외 내분비대사 분야의 다양한 중개 연구자들의 Curiosity 해결에도 도움이 되고자, 뇌하수체 연구소는 국내외 주니어 Faculty와 학생들에게 문이 열려 있으며 실제로 다양한 연구자가 방문하여 연구를 진행하고 있다.
  최근에는 신경내분비 계통에 존재하는 Ectopic Olfactory Receptor의 기능 규명에 대한 연구를 진행하고 있다. 뇌하수체 치료 타겟으로 친숙한 G-protein coupled receptor 의 대부분을 차지하는 Olfactory receptor를 뇌하수체 프로락틴분비세포 및 다양한 신경내분비 계통에서 확인함으로써, 이의 임상적 유용성에 대한 Curiosity를 해결하고자 노력하고 있다. 현재 연세대학교 의과대학 뇌하수체 연구실에는 이은직, 구철룡, 김다함, 조윤희 교수 및 그리고 대학원생, 연구원들과 더불어, 전임의, 전공의들이 함께 신경내분비 분야 Curiosity 해결을 위해 함께 고민과 연구를 하고 있다.