비정형 부갑상선 종양 (Atypical parathyroid tumor, APT)은 부갑상선암 (Parathyroid cancer, PC)의 조직학적 특징을 일부 공유하지만, 국소 침윤이나 원격 전이가 없어 악성 여부가 불확실한 종양이다. 임상적 특징과 예후 면에서 APT는 PC보다 양호한 경과를 보이는 경우가 많으나, 명확한 악성 기준이 없어 병리학적으로 감별 진단이 어렵다. 현재까지 APT의 병인 기전에 대한 연구는 극히 제한적이며, 일부에서 추적 관찰 중 APT에서 PC로 진단이 변경되는 경우도 보고되고 있다. 특히, PC에서 흔히 발견되는 CDC73 체세포 돌연변이는 APT에서는 매우 드물고, 이는 APT와 PC의 분자적 발생 기전이 완전히 일치하지 않을 가능성을 시사한다.

본 연구에서는 APT의 분자적 특징을 규명하기 위해 16개의 APT 샘플에 대해 전장 엑솜 시퀀싱(Whole-exome sequencing, WES)을 수행하였다. 종양 조직과 환자의 말초 혈액에서 추출한 DNA를 이용하여 Illumina HiSeq3000 플랫폼을 사용하여 WES를 실시하였다.

총 192개의 nonsynonymous variants가 확인되었으며, 종양 당 평균 9개의 단백질 변이 돌연변이가 발견되었다. 가장 빈번하게 돌연변이가 확인된 유전자는 BCOR, CLMN, EZH1, JAM2, KRTAP13-3, MUC16, MUC19, OR1S1이었다. 또한, 17개의 변이 유전자가 암 유전자 목록 (Cancer Gene Census)에 포함되어 있었다. STRING 네트워크 분석을 통해 도출된 주요 허브 유전자는 ATM, COL4A5, EZH2, MED12, MEN1, MTOR, PI3, PIK3CA, PIK3CB, UBR5 등이었다. APT에서 변이가 확인된 주요 신호전달 경로로는 PI3K/AKT/mTOR 경로, Wnt 신호전달 경로, 세포외기질 (extracellular matrix) 조절 경로가 포함되었다. 또한, MEN1, CDC73, EZH2, PIK3CA, MTOR 등의 유전자 변이가 발견되었으며, 이들 유전자는 양성 부갑상선 선종 (Parathyroid adenoma, PA) 또는 PC에서 보고된 바 있는 주요 드라이버 유전자였다.

APT는 특정한 분자적 특징을 가지기보다는 PA 및 PC와 일부 유전체 변이를 공유하는 것으로 나타났다. 현재까지 밝혀진 유전체적 특징이 APT 환자의 추적 관찰 주기를 변경할 만큼 임상적으로 중요한 의미를 가지는지는 여전히 불확실하다. APT에서 CDC73 변이율은 낮지만, APOBEC 변이 시그니처와의 연관성이 확인되어 재발 가능성과의 관련성이 주목된다. 그러나 본 연구에 포함된 환자들은 평균 74개월의 추적 관찰 기간 동안 모두 완치되었다. 따라서, PC에서 발견되는 특정 유전자 변이가 단독으로 APT의 악성화를 유도하기에는 불충분하며, 추가적인 유전자 변이가 침습적 성질을 부여하는 데 필요할 가능성이 있다. 본 연구는 PI3K/AKT/mTOR 및 Wnt 신호전달 경로가 부갑상선 종양 발생에서 중심적인 역할을 한다는 점을 확인하였으며, BCOR, KDM2A, MBD4, EZH2와 같은 후성 유전학적 조절 유전자의 돌연변이를 규명하였다. 이들 유전자는 크로마틴 재구성, DNA 및 히스톤 메틸화 조절과 관련이 있으며, APT의 발생 기전 및 임상적 결과에 미치는 영향을 규명하기 위한 추가 연구가 필요하다.

로모소주맙은 골 형성을 촉진하고 골흡수를 억제하는 이중 작용 기전으로 골다공증 치료에 사용되며, 12개월 동안의 투여 후에는 후속 치료가 필수적이다. 그러나 기존 치료에도 불구하고 골절 위험이 지속되는 환자에서 로모소주맙 재투여의 임상적 효과에 대한 실질적인 데이터는 부족하다. 본 연구는 로모소주맙 재투여가 골밀도 개선 및 골절 위험 감소에 미치는 영향을 평가하고자 하였다.

본 연구는 72명의 골다공증 환자를 대상으로 진행되었으며, 치료 과정은 세 단계로 나누어졌다. 각 단계의 세부 내용은 다음과 같다:

1. 초기 로모소주맙 투여 (0~12개월)
2. 후속 치료 (≥6개월): 비스포스포네이트, 데노수맙, 또는 테리파라타이드 중 하나
3. 로모소주맙 재투여 (0~12개월)

로모소주맙 재투여 후, 요추 및 대퇴골 경부의 골밀도는 유의미하게 증가하였으며 (p<0.001), T-score가 -2.5를 초과하는 환자의 비율도 초기 투여 전보다 현저히 증가하였다 (모든 p<0.001). 골대사 표지자 분석에서 골 형성 표지자는 유의미하게 증가한 반면 (p<0.001), 골흡수 표지자는 유의한 변화를 보이지 않았다 (p=0.408). 이로 인해 로모소주맙의 골 형성 촉진 효과는 입증되었으나, 골흡수에는 변화가 없음을 확인할 수 있었다.

후속 치료 유형에 따른 효과 차이를 분석한 결과, 비스포스포네이트 치료군은 모든 부위에서 골밀도가 유의미하게 증가하였고 (p<0.05), 데노수맙 치료군은 요추에서 유의미한 골밀도 증가 (p<0.01)를 보였으나, 대퇴골 부위에서는 변화가 없었다. 테리파라타이드 치료군은 후속 치료 기간 동안 일시적으로 골밀도가 감소했으나, 로모소주맙 재투여 후 요추 및 대퇴골 경부에서 유의미한 골밀도 증가가 관찰되었다 (p<0.001). 이는 테리파라타이드가 후속 치료로 사용될 경우, 로모소주맙의 효과를 더욱 강화시킬 수 있음을 시사한다.

본 연구는 로모소주맙 재투여가 골밀도 증가와 골절 위험 감소에 효과적일 수 있음을 보여주었으며, 후속 치료제의 종류에 따라 그 효과가 달라짐을 확인하였다. 특히, 테리파라타이드 후속 치료군에서 가장 큰 골밀도 증가 효과가 관찰되었다. 이러한 결과는 로모소주맙 치료 후 개별 환자의 특성에 맞는 후속 치료 전략이 중요함을 시사하며, 향후 장기적인 치료 계획 수립에 있어 로모소주맙 재투여가 유용한 옵션이 될 수 있음을 강조한다.