암죽미립혈증은 극도로 높은 중성지방 수치를 보이며, 반복적인 급성 췌장염을 초래할 수 있다. 대표적인 원인으로는 희귀한 유전질환인 가족성 암죽미립혈증 증후군(FCS)과 보다 흔한 다인성 암죽미립혈증이 있다. 아포지단백 C-III(ApoC-III)는 중성지방 수치를 조절하는 주요 인자로, 이를 표적으로 하는 간섭 RNA 치료제 Plozasiran이 개발되었으며, 임상 1상에서 중성지방 수치를 86% 감소시키는 효과를 보였다. 이번 3상, 이중맹검, 무작위 배정 연구는 가족성 암죽미립혈증(FCS) 환자 또는 증상이 있는 지속적인 암죽미립혈증 환자를 대상으로 Plozasiran의 효과와 안전성을 평가하였다.

만 18세 이상, 표준 지질 강하 치료에 반응하지 않는 중증 고중성지방혈증을 가진 환자로서 공복 중성지방 수치가 1,000mg/dL 이상인 경우가 최소 3회 이상 기록된 환자가 주요 포함 기준이었으며, FCS의 유전적 확진, LPL 활성 저하, 비알코올성 급성 췌장염 병력, 반복적인 원인 불명의 복통으로 인한 입원 경험, 소아기 췌장염 병력, 가족력상 고중성지방혈증 유래 췌장염 발생 사례 중 하나 이상을 충족하는 경우 대상자로 선정되었다. 반면, 조절되지 않은 당뇨병, 스테로이드 사용력, 만성 신장질환이 있는 환자는 제외되었다. 총 75명의 환자가 2:1:2:1 비율로 25mg Plozasiran과 그에 대한 위약, 50mg Plozasiran 과 그에 대한 위약 투여군으로 무작위 배정되었으며, 3개월마다 투약하여 총 12개월 동안 진행되었다. 공복 중성지방 수치(2000mg/dL 미만 vs 2000mg/dL 이상)에 따라 층화 무작위 배정을 시행하였다. 1차 평가 항목은 10개월 시점의 공복 중성지방 수치 변화율(중앙값)이었으며, 주요 2차 평가 항목으로는 10개월 및 12개월 시점의 공복 중성지방 수치 변화율, 아포지단백 C-III(ApoC-III) 변화율, 급성 췌장염 발생률이 포함되었다.

총 64명이 연구를 완료하였으며 연구 대상자의 51%가 여성, 73%가 백인이었으며, 중간 체질량지수(BMI)는 약 25로 나타났다. 중간 중성지방 수치는 2044mg/dL였으며, 59%의 환자(44명)는 유전적으로 확진된 FCS였다. 10개월 시점에서 1차 평가 항목인 공복 중성지방 수치는 25mg Plozasiran 군에서 -80%, 50mg Plozasiran 군에서 -78% 감소한 반면, 위약군에서는 -17% 감소에 그쳤다. (P<0.001). 2차 평가 항목인 10~12개월 평균 중성지방 변화율에서도 유의미한 감소가 확인되었으며, ApoC-III 수치는 Plozasiran 투여군에서 90% 이상 감소하였다. 급성 췌장염 발생률은 Plozasiran 투여군(4%)에서 위약군(20%) 대비 유의하게 낮았으며(P=0.03), 부작용 발생률은 두 군 간 유사했으나, 심각한 이상 반응 및 조기 중단 사례는 위약군에서 더 많았다. Plozasiran 투여군에서 평균 ALT 및 AST 수치가 증가했으나 임상적으로 의미 있는 간 손상은 보고되지 않았다.

이번 연구에서는 Plozasiran이 유전적으로 확진된 FCS 환자에서 중성지방과 아포지단백 C-III(ApoC-III) 수치를 현저히 감소시키고 급성 췌장염 발생률을 줄이는 효과가 있음을 확인하였다. Plozasiran은 급성 췌장염 예방뿐만 아니라 동맥경화성 심혈관질환 및 대사질환에도 영향을 줄 가능성이 있으며, 향후 장기적인 효과, 안전성, 비용 대비 효과, 환자의 접근성 등을 평가하는 추가 연구가 필요하다.

높은 지단백(a) [Lipoprotein(a), Lp(a)] 수치는 동맥경화성 심혈관질환 및 석회화 대동맥판 협착증의 위험 증가와 연관이 있다. Lp(a)가 동맥경화를 유발하는 기전은 동맥경화 촉진(proatherogenic), 염증 유발(proinflammatory), 혈전 생성 가능성(prothrombotic) 등의 효과로 추정된다. Muvalaplin은 Lp(a) 형성을 직접 억제하는 최초의 경구 치료제로, 아포지단백(a)과 아포지단백 B의 비공유결합을 방해하여 이후 이황화 결합 형성을 차단함으로써 Lp(a) 합성을 억제한다. 1상 연구에서 Muvalaplin은 14일간 투여 후 최대 65%의 Lp(a) 감소 효과를 보였으며, 양호한 내약성을 나타냈다. 이번 2상, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 연구는 다국적, 다기관에서 실시되어 Muvalaplin의 효과 및 내약성을 12주간 평가하였다.

연구 대상자는 심혈관 질환 고위험군으로, 혈청 지단백(a) [Lipoprotein(a), Lp(a)] 농도가 175nmol/L 이상인 40세 이상의 성인이다. 조절되지 않은 당뇨병/고혈압, 신장 기능 저하, 체질량지수 18.5 미만 또는 40 초과, 최근 3개월 내 심혈관 사건 또는 수술 등은 제외되었다. 참가자는 1:2:2:2 비율로 10mg, 60mg, 240mg Muvalaplin 또는 위약을 12주간 하루 1회 경구 복용하도록 무작위 배정되었으며, 치료 기간 동안 0일차 및 1, 2, 4, 8, 12주째, 그리고 치료 종료 후 4주째 추적 검사를 받았다. 1차 평가 항목은 12주 후 Lp(a) 농도의 변화율이었으며, 2차 평가 항목으로는 Lp(a) 125nmol/L 미만 도달 비율, 아포지단백 B 등이 포함되었으며, LDL-콜레스테롤, 산화인지질 변화는 탐색적 평가 항목으로 분석되었다. 안전성 평가를 위해 이상반응, 주요 심혈관 사건(MACE), 사망률을 검토하였다.

최종적으로 225명이 연구를 완료하였으며 평균 연령은 66세, 여성 비율은 33%였으며, 참가자의 73%가 관상동맥질환 병력이 있었고, 33.5%가 당뇨병, 10.7%가 가족성 고콜레스테롤혈증을 가지고 있었다. 1차 평가 항목인 12주 후 지단백(a) [Lipoprotein(a), Lp(a)] 농도 변화율에서, Muvalaplin 복용군은 위약군 대비 유의미한 Lp(a) 감소를 보였다. 10mg, 60mg, 240mg 투여군에서 각각 -47.4%, -81.6%, -85.7%로 감소하였고, 아포지단백(a) 검사에서는 -42.3%, -70.9%, -69.9% 감소하였다. 2차 평가 항목에서는 Lp(a) 농도를 125nmol/L 미만으로 감소시킨 비율이 10mg, 60mg, 240mg 투여군에서 각각 64.2%, 95.9%, 96.7%로 나타났으며, 위약군에서는 6.0%에 불과했다. 또한, 아포지단백 B와 산화인지질 수치도 Muvalaplin 복용군에서 용량 의존적으로 감소하는 경향을 보였으며, LDL 콜레스테롤은 최대 -21.3% 감소하였다. 안전성 평가에서 이상반응 발생률은 모든 치료군에서 유사하였으며, 심각한 이상반응은 6% 이하에서 발생하였고, 주요 간독성 문제는 관찰되지 않았다.

Muvalaplin은 심혈관 질환 고위험군에서 Lp(a) 감소에 효과적이며, 용량에 비례하는 지질 감소 효과를 보이면서도 전반적으로 양호한 내약성을 나타냈다. 또한, 산화인지질 수치가 감소하여 Muvalaplin이 동맥경화 및 석회화 대동맥판 협착증의 염증 유발 기전을 억제할 가능성이 제기되었다. 추후, 심혈관 사건에 대한 Muvalaplin의 효과는 추가 연구가 필요하다.