Tirzepatide (터제파타이드)는 glucagon-like peptide-1 (GLP-1)/glucose-dependent insulinotroic polypeptide (GIP) 수용체 작용제로 주 1회 피하 주사 투약으로 월등한 혈당 강하와 체중 감량 효과를 보이는 약제이다. 그동안 다양한 대상자에서 다양한 비교 군과 tirzepatide의 효과를 비교하는 임상 시험이 진행되었다. 이 중 최근 발표된 SURPASS-6 임상시험은 기저 인슐린을 투약함에도 불구하고 혈당 조절이 불량한 2형당뇨병 환자를 대상으로 주 1회 tirzepatide를 추가하는 것과 하루 3회 insulin lispro 추가하는 것의 효과를 비교한 임상시험이다.

SURPASS-6 임상시험은 3상 임상시험으로, 15개국 135개의 기관에서 2020년 10월부터 2022년 11월까지 진행되었다. 2형당뇨병 성인 중 기저인슐린 (insulin NPH, insulin glargine, insulin detemir, 혹은 insulin degludec) ± 경구혈당강하제 로 조절이 잘되지 않는 (HbA1c 7.5–11%) 환자가 참여하였다. 이때 가능한 경구혈당강하제의 조합은 metformin 1500mg 이상, sulfonylurea, DPP4 억제제 중 어떤 조합으로든 2가지까지였다. 참여자는 랜덤 배정 전 metformin을 제외한 나머지 경구혈당강하제는 중단하고 10주 동안 공복혈당 100–125 mg/dL을 목표로 insulin glargine 용량 조절 기간을 가졌다. 이후 참여자는 1:1:1:3의 비율로 주 1회 tirzepatide 5mg, 10mg, 15mg 혹은 하루 3회 insulin lispro를 52주간 투약하였다. Tirzepatide는 2.5mg 주 1회로 시작하여 4주에 2.5mg씩 증량하였으며, Insulin lispro는 매 식전 (하루 3번) 4 IU로 시작하여 점심 식전, 저녁 식전, 취침 전 혈당 100–125 mg를 목표로 용량 조절하였다.

총 1428명이 참여하였으며 이중 1304명 (91.3%)가 임상시험을 마쳤다. 57.7%는 여성이었고, 평균 나이는 58.8세였으며, 평균 기저 당화혈색소는 8.8%였다. 52주 후, tirzepatide pooled 코호트에서는 당화혈색소가 2.11% 감소하였으며 (tirzepatide 5mg: −2.27%, 10mg: −2.15%, 15mg: −1.92%), insulin lispro 투약 군에서는 당화혈색소가 1.13% 감소하여 tirzepatide의 혈당 강화 효과가 모든 용량에서 더 큼을 입증하였다. 52주에 당화혈색소 7% 미만의 목표를 도달한 사람의 비율은 tirzepatide pooled 코호트에서 68% (tirzepatide 5mg에서 58%, 10mg에서 72%, 15mg에서 73%)였으며 insulin lispro 투약 군에서 36%로, tirzepatide 투약군에서 목표 당화혈색소를 도달한 환자의 비율이 더 높음을 확인할 수 있었다.

체중 감량 효과 또한 tirzepatide 군에서 더 컸는데, tirzepatide 군에서는 9.0kg의 체중이 감량된 반면 (tirzepatide 5mg: −11.0kg, 10mg: −9.2kg, 15mg: −6.7kg), insulin lispro 군에서는 3.2kg의 체중 증량이 있었다.

Tirzepatide 투약 군의 가장 흔한 부작용은 위장관계 부작용 (오심: 14%–26%; 구토: 5%–13%, 설사: 11%–15%) 이었다. 저혈당(<54 mg/dL 또는 중증저혈당)은 tirzepatide 군에서 1인 연당 0.4건, insulin lispro 군에서 1인 연당 4.4건 확인되었다.

결론적으로, 기저 인슐린 (± 경구혈당강하제)를 투약함에도 혈당 조절이 불량할 때에 초속효성 인슐린인 insulin lispro를 하루 3회 추가하는 다회 인슐린 주사요법에 비해 tirzepatide를 주 1회 추가 투약하는 것이 더 우수한 혈당 강하 효과 및 체중 감량 효과를 보였다.

GLP-1 수용체 작용제는 혈당 강하, 체중 감소 효과 및 심혈관질환 발생을 줄이는 약제로, GLP-1/GIP 수용체 작용제인 tirzepatide (터제파타이드)는 GLP-1 수용체에 비해 더욱 강력한 혈당 강하 및 체중 감소 효과를 보였다. Retatrutide (레타트루타이드)는 GLP-1/GIP/glucagon 수용체 작용제로, 이 연구에서는 2형당뇨병 환자를 대상으로 2상 무작위 대조군 임상시험을 진행하였다.

당화혈색소 7.0–10.5%, 체질량지수 25–50 kg/m2, 18–75세의 2형당뇨병 환자가 참여 가능하였으며, 이때 참가자들은 생활습관 교정만을 하거나 혹은 3개월 이상 안정적인 용량의 메트포민을 복용하고 있어야 참여가 가능하였다. 참여자들은 2:2:2:1:1:1:1:2의 비율로 위약 군, dulaglutide 1.5mg 군, retatrutide 0.5mg 군, retatrutide 4mg 단계적 증량 군 (2mg→4mg), retatrutide 4mg 군, retatrutide 8mg 점진적 증량 군 (2mg→4mg→8mg), retatrutide 8mg 급속 증량 군 (4mg→8mg), retatrutide 12mg 단계적 증량 군 (2mg→4mg→8mg→12mg) 으로 무작위 배정되었다. 1차 평가지표는 기저시점으로부터 24주까지의 당화혈색소 변화였고, 2차 평가지표에는 기저시점으로부터 36주까지의 당화혈색소 변화 및 체중 변화가 포함되었다.

임상시험은 미국의 42개 기관에서 2021년 5월부터 2022년 6월까지 진행되었으며, 275명의 환자가 유효성 평가 분석 군에 포함되었고, 222명이 (79%) 치료를 마쳤다. 참가자들의 평균 나이는 56.2세, 당뇨병 유병 기간은 8.1년, 당화혈색소는 8.3%, 체질량지수는 35.0 kg/m2, 체중은 98.2 kg였으며, 56%가 여성이었고 84%가 백인이었다.

24주에 기저시점대비 당화혈색소 변화 (least-sqaures mean) 는 retatrutide 0.5mg 군은 −0.43%, retatrutide 4mg 단계적 증량 군 (2mg→4mg)은 −1.39%, retatrutide 4mg 군은 −1.30%, retatrutide 8mg 점진적 증량 군 (2mg→4mg→8mg)은 −1.99%, retatrutide 8mg 급속 증량 군 (4mg→8mg)은 −1.88%, retatrutide 12mg 단계적 증량 군 (2mg→4mg→8mg→12mg)은 −2.02%였으며 위약 군은 −0.01%, dulaglutide 1.5mg 군은 −1.41%였다. Retatrutide 0.5mg을 제외한 용량 군에서 위약 대비 통계적으로 유의하게 혈당 강하 효과가 있었으며, retatrutide 8mg 점진적 증량 군부터는 dulaglutide 1.5mg 군을 대비해서도 유의하게 혈당 강하 효과가 있었다. 36주에도 이러한 통계적 차이는 동일하였다.

36주에 기저시점대비 체중 변화는 retatrutide 0.5mg 군은 −3.19%, retatrutide 4mg 단계적 증량 군 (2mg→4mg)은 −7.92%, retatrutide 4mg 군은 −10.37%, retatrutide 8mg 점진적 증량 군 (2mg→4mg→8mg)은 −16.81%, retatrutide 8mg 급속 증량 군 (4mg→8mg)은 −16.34%, retatrutide 12mg 단계적 증량 군 (2mg→4mg→8mg→12mg)은 −16.94%였으며 위약 군은 −3.00%, dulaglutide 1.5mg 군은 −2.02%였다. Retatrutide 4mg 단계적 증량 군부터는 모두 위약 및 dulaglutide 1.5mg 군에 비해 통계적으로 유의하게 체중 감소 효과가 있었다. 이 외에도 retatrutide 군은 혈압, 중성지방 및 non-HDL 콜레스테롤을 낮추는 효과가 있었다.

오심, 구토, 변비를 포함한 위장관계 부작용은 retatrutide 투약 군의 35%, 위약 군의 13%, dulaglutide 1.5mg 투약 군의 35%에서 나타났으며 중증 저혈당과 사망은 발생하지 않았다.

본 연구에서는 GLP-1/GIP/glucagon 수용체 작용제인 retatrutide가 혈당 개선 및 체중 감소에 효과적임을 확인하였다. 다른 약제들의 3상 임상시험 혈당강하 효과를 보자면 dualglutide 4.5 mg는 −1.8%, semaglutide 2.0mg는 −2.2%, tirzepatide 15mg는 −2.5%였으며, 따라서 retatrutide도 효과적인 약제임을 알 수 있다. 체중 감량 측면에서는 dulagultide 4.5mg는 −5%, semaglutide 2.0mg는 −7.2%, semaglutide 2.4mg는 −10.6%, tirzepatide 15mg는 −12%의 효과를 보인 바 있기에 retatrutide가 체중 감량 효과가 매우 강력함을 유추해 볼 수 있다. 이는 glucagon 수용체 활성화가 에너지 소비를 증가시키고 fatty acid oxidation을 촉진시킴으로써 나타나는 효과일 가능성이 있다. Retatrutide가 혈당 및 체중 감소 효과에서 모두 강력한 효과를 보인 만큼 3상 임상시험이 기대되는 바이다.