글루카곤유사펩타이드-1 수용체 작용제(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 RA)인 세마글루타이드는 SUSTAIN-6 trial을 통해 2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환의 위험률 감소를 증명하였다. GLP-1 RA는 당대사, 에너지 항상성, 염증 등과 관련된 대사적 기전에 긍정적 영향을 미침으로써 심혈관 질환 발생을 줄일 것으로 예상은 하나, 당뇨병이 없는 비만 환자에서 GLP-1 RA가 심혈관 질환의 위험률 감소를 보여줄 것인가에 대한 연구는 부족하다. SELECT trial에서는 이전에 당뇨병은 없지만, 심혈관 질환이 있었던 과체중 또는 비만 환자를 대상으로 세마글루타이드의 심혈관 질환 발생에 대한 영향을 연구하였다.

이 연구는 다기관, 이중 맹검, 무작위, 위약대조, 사건 우월성 시험으로 이루어졌고, 대상은 45세 이상이며, 이전에 당뇨병이 없었고, 이전에 심혈관 질환(심근경색, 뇌경색, 증상 있는 말초동맥질환)이 있었고, 체질량지수가 27 이상인 환자를 대상으로 하였다. 환자들은 주 1회 2.4mg 세마글루타이드 피하주사 그룹과 위약 그룹으로 1:1 무작위 배정되었다. 일차 심혈관 평가 변수(primary cardiovascular end point)는 심혈관 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌경색 발생의 합산으로 하였고, 그 외 이차 평가 변수 및 안정성에 대해서 조사하였다.

17,604명의 환자가 연구에 참여하였고, 이 중 8803명이 세마글루타이드 그룹, 8801명이 위약 그룹으로 배정되었다. 추적은 평균 39.8±9.4개월 동안 이루어졌다. 체중 감소는 세마글루타이드 그룹에서는 평균 -9.39±0.09 %, 위약그룹은 -0.88±0.08 %, 두 그룹의 차이는 -8.51 %으로 이전 연구와 유사한 결과를 보여주었다. 일차 심혈관 평가 변수는 세마글루타이드 그룹 8803명 중에 569명(6.5%)이 발생하였고, 위약 그룹 8801명 중에 701명(8.0%)이 발생하였다. 위험비는 0.8, 95%신뢰구간 0.72-0.9, p<0.001으로, 세마글루타이드 그룹에서 위약그룹과 비교해서 통계학적으로 유의하게 심혈관 질환의 발생이 20% 감소하였다. 하지만, 연구 기간 동안 약제에 대한 부작용으로 인한 약제의 중단은 세마글루타이드 그룹에서는 1461명(16.6%), 위약그룹은 718명(8.2%)으로 세마글루타이드 그룹에서 통계학적으로 유의하게 많았다(p<0.001). 이는 위장관계 질환과 담낭 관련 질환으로 인한 것으로 이전 연구결과에서 제시한 바와 다르지 않았다.

주 1회 피하주사인 세마글루타이드 2.4 mg은 이전 당뇨병은 없지만 심혈관질환이 있었던 과체중 및 비만 환자에서 평균 39.8개월을 추적하였을 때, 심혈관 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌경색 발생의 위험을 약 20% 줄여주었다.

2형당뇨병의 관해는 체중 감량의 결과로 일어날 수 있는데, 이는 간과 췌장의 지방 축적 감소와 인슐린 분비 개선을 통해 이루어지는 것으로 알려져 있다. 이 연구에서는 당뇨병 전단계에 해당하는 성인을 대상으로 체중 감소를 통한 당뇨병 전단계의 관해, 즉 정상적인 혈당 조절(normal glucose regulation) 상태로 회복하는 경우 어떤 기전이 관여하는지에 대해 알아보고자 하였다.

무작위 대조, 다기관 연구인 Prediabetes Lifestyle Intervention Study (PLIS) 연구를 사후 분석하였고, 연구 결과는 Diabetes Prevention Program (DPP) 연구 결과를 통해 검증했다. PLIS는 2012년 3월 1일부터 2016년 8월 31일 사이 독일의 8개의 연구기관(병원)에서 참여자를 모집하여 대조군, 표준 생활습관 중재군, 강화 생활습관 중재군으로 약 12개월 동안 연구하였고, DPP는 1996년 6월 31일부터 1999년 5월 18일까지 미국에서 23개의 임상연구기관에서 참여자를 모집해서 표준 생활습관 중재군, 메트폴민 그룹, 대조군으로 무작위 배정하여 진행한 연구였다. 이번 연구에서는 PLIS와 DPP에서 약제를 투여하지 않은 생활습관 중재군과 대조군에서 체중이 적어도 5% 이상 감량된 참여자만 분석을 하였다. 반응군은 중재 12개월 후 평가에서 공복혈당이 100 mg/dL 미만, 2시간 포도당 부하 혈당이 140 mg/dL 미만, 그리고 당화혈색소 5.7% 미만을 만족하는 경우, 비반응군은 이 기준을 하나 이상 만족하지 않는 경우로 정의를 하고, 반응군과 비반응군의 인슐린 민감도, 인슐린 분비능, 내장지방, 간내지질정도의 차이를 분석하였다.

PLIS에서 1160명을 모집하였고, 그 중에 5% 이상 체중을 감량한 298명(25.7%)를 분석하였다. 298명 중에 128명(43%)이 반응군이었고, 170명(57%)이 비반응군이었다. 반응군은 비반응군 보다 나이가 어렸다(평균 나이 55.6세 vs 60.4세; p<0.0001). DPP 검증 코호트에서 5% 이상 체중을 감량한 683명을 분석하였고, 이 중에 132명 (19%)이 반응군, 551명 (81%)이 비반응군이었다. PLIS 코호트에서 12개월 후 평가에서 반응군과 비반응군의 체질량지수 감소 정도는 유사하였지만(p=0.86), whole-body 인슐린 민감도는 반응군에서 통계학적으로 유의하게 비반응군보다 증가하였다(p<0.0001). 반면 인슐린 분비능은 중재 이후 두 그룹에서 유의한 차이는 보여주지 못하였다(p=0.46). 간내지질정도는 반응군과 비반응군에서 유의한 차이는 보여주지 못하였지만(p=0.34), 내장지방은 반응군에서 비반응군과 비교하여 중재 이후 유의하게 더 감소했다(p=0.0003).

당뇨병 전단계의 관해는 인슐린 민감도의 개선과 내장지방의 감소와 관련이 있었다. 당뇨병 전단계에서 정상적인 혈당 조절(normal glucose regulation) 상태로 돌아가는 것은 2형 당뇨병으로의 진행을 막는 것과 같은 맥락이기 때문에, 이 연구의 저자들은 당뇨병 전단계에서 전단계의 관해를 일차적 치료 목표로 설정할 필요성이 있다고 강조하고 있다.