Inclisiran은 PCSK9에 대한 siRNA를 이용한 약물로 간에서 proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) mRNA를 분해함으로써 PCSK9 합성을 억제하여 지속적인 LDL 콜레스테롤 감소를 유지할 수 있다. 또한 PCSK9 단일클론항체 약제들에 비해 1년에 2회만 투약해도 가능하다는 장점이 있다. Inclisiran 은 과거 2상 연구인 ORION-1연구에서 LDL 콜레스테롤이 높은 고위험 환자에게 대조군에 비교하여 LDL 콜레스테롤을 53%까지 낮출 수 있음을 보고한 적이 있으며 또한 ORION-9, ORION-10, 그리고 ORION-11연구에서 18개월까지 안전하게 투약할 수 있음을 확인한 바 있다. 본 연구는 ORION-1 연구의 4년 연장 결과를 발표한 ORION-3 연구로 심혈관 질환의 위험이 높은 환자에서 Inclisiran의 LDL 콜레스테롤 감소 효과가 지속될지, 장기적인 간세포에 대한 inclisiran의 노출이 안전성을 보일지를 확인하고자 했다.

본 연구는 LDL 콜레스테롤 수치가 높은 심혈관 질환 고위험군 환자들을 대상으로 하였다. Inclisiran 투약군 중 290명의 환자들이 6개월마다 300mg의 inclisiran 단독 투약을 이어갔고 위약군의 92명의 환자들이 1년 동안 1회/2주의 evolocumab 투약에 이어 300mg의 inclisiran 투약으로 변경하였다. 본 연구시작 시점으로부터 210일째 (ORION-1 연구 시작 시점으로부터 510일), Inclisiran 단독 투여군에서 LDL 콜레스테롤은 47.5% (95% CI 50.7-44.3) 감소하였고 이는 1440일 동안 지속되었다. 4년 동안의 평균 LDL 콜레스테롤 감소는 44.2% (95% CI 47.1-41.4) 였고 PCSK9 감소는 62.7-77.8%였다. Evolocumab에 이어 inclisiran으로 변경한 환자 군에서 LDL 콜레스테롤은 47.8-65.7% 감소하였다. 주사부위 부작용은 inclisiran 단독 투약군과 약물 변경군에서 각각 14%로 보고되었고, 치료와 관련된 심각한 약물 부작용은 두 환자 군에서 각각 1%로 보고되었다.

결론적으로, inclisiran의 연 2회 투약은 지속적인 LDL 콜레스테롤 감소와 더불어 약물 첫 노출부터 5년 동안 안전성을 보여주었다. 고강도 스타틴에도 충분한 LDL 콜레스테롤 감소를 보이지 않거나 스타틴을 사용할 수 없는 심혈관 질환이 높은 환자에서 iclisiran은 안전하고 강력하며 또한 편리한 대체 전략이 될 수 있음을 기대할 수 있다.

Human Immunodeficiency Virus (HIV) 감염 환자는 심근경색과 뇌경색을 포함한 죽상 동맥경화성 심혈관 질환의 위험성이 일반 인구에 비교하여 2배 더 높다. 관련 원인은 명확하지 않으나 전통적인 죽상 동맥경화성 심혈관 질환의 위험요인 이외에도 HIV에서의 residual inflammation과 면역활성화가 연관이 될 것으로 여겨진다. 그럼에도 현재까지는 HIV 감염 환자의 일차 예방에 대한 대규모 무작위 연구는 진행된 바 없다. 따라서, 3상 무작위 연구인 본 연구 (Prevent Vascular Events in HIV [REPRIEVE])는 심혈관 질환 위험이 낮거나 중간 정도인 (low-to moderate risk) HIV 감염 환자들을 대상으로 pitavastatin 사용이 죽상동맥경화성 심혈관 질환 예방에 도움이 되는지를 확인하고자 하였다.

총 7769명의 항레트로바이러스 치료를 받고 있는 HIV 감염 환자가 연구에 포함되었고 각각 3888명과 3881명이 pitavastatin calcium 4mg 투여군과 위약군으로 무작위 배정되었다. 환자들의 나이 중앙 값은 50세였고 LDL 콜레스테롤 중앙값은 108mg/dL (IQR 87-128)이었으며, 10년 죽상 동맥경화 심혈관 질환 위험도는 4.5% (IQR 2.1-7.0)였다. 본 연구는 중앙 추적 관찰 기간 5.1년 (IQR 4.3-5.9)을 경과하였을 때, pitavastatin 투약군에서 위약군에 비교하여 유의미하게 낮은 주요 심혈관 사건 빈도를 보여 조기 종료되었고, 6,452(83.0%)명의 환자들이 연구 종료 시점까지 추적되었다. 일차 연구결과로 보았던 주요 심혈관 사건 (cardiovascular death, myocardial infarction, hospitalization for unstable angina, stroke, transient ischemic attack, peripheral arterial ischemia, revascularization, or death from an undetermined cause) 은 pitavastatin 투약군에서 1,000인 연당 4.81건 발생하였고 위약군에서는 1,000인 연당 7.32건 발생하였다 (HR 0.65; 95% CI 0.48-0.90; P=0.002). 이차 연구결과로 보았던 주요 심혈관 사건 혹은 모든 원인으로 인한 사망 역시 pitavastatin 투약군에서 1,000인 연당 9.18건으로 위약군의 1000인 연당 11.63건보다 적었다. 심각한 부작용은 두 환자군 사이에 비슷하였고, 근육 관련 증상은 pitavastatin 투약군에서는 2.3%, 위약군에서는 1.4% 발생하였으며, 당뇨는 pitavastatin 투약군에서 5.3%, 그리고 위약군에서 4.0% 발생하였다.

HIV 감염 환자의 죽상경화성 심혈관 질환의 위험은 증가하고 있고 이는 심지어 젊은 환자와 전통적인 심혈관 질환에 대한 위험도가 낮은 환자 들에서도 증가하고 있다. 본 연구는 pitavastatin만 포함시킨 것이 제한점이나, 기타 statin도 비슷한 효과가 있을 것으로 예상한다. 결론적으로, 대규모 무작위 연구를 통해, 심혈관 질환 위험이 낮거나 중간 정도인 HIV 감염 환자에서 pitavastatin을 투여한 경우 그렇지 않은 환자들보다 주요 심혈관 사건을 줄일 수 있음을 확인하였다.