DPP-4 억제제와 GLP-1 수용체 작용제는 인크레틴 기반의 당뇨병 치료제이며, 특히 GLP-1 수용체 작용제는 DPP-4 억제제 대비 강력한 혈당강하 효과 및 체중 감소 효과 뿐만아니라 최근 발표된 몇몇 연구들(LEADER and SUSTAIN-6)을 통해 심혈관 사건의 감소 효과를 입증하여 심혈관 질환이 동반된 제2형 당뇨병 환자에게 우선적인 사용이 권고되는 약물이다. 최근 주사제인 주 1회 GLP-1 수용체 작용제, semaglutide에 흡수 촉진물질인 sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate (SNAC)을 결합하여 경구 복용이 가능하도록 변환한 경구용 semaglutide가 개발되었다. PIONEER 3 trial은 무작위배정, 이중맹검, 이중위약, 평행구조의 phase IIIa 임상시험으로, 메트폴민 단독 혹은 설폰요소제와의 병합요법에도 혈당조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자에 DPP-4 억제제인 sitagliptin 또는 경구 GLP-1 수용체 작용제인 oral semaglutide를 추가하였을 때 효능과 안전성을 비교한 연구이다. 총 78주간 1864명의 환자가 참여하여 oral semaglutide 3 mg/d, 7 mg/d, 14 mg/d 또는 sitagliptin 100 mg/d 투여군으로 무작위 배정되었으며, oral semaglutide의 용량 증량은 4주 간격으로 이루어졌다. 치료 26주 뒤 oral semaglutide 7 mg/d 또는 14 mg/d를 투여받은 군은 sitagliptin 100mg/d를 투여받은 군에 비해 통계적으로 유의한 당화혈색소의 감소(sitagliptin 대비 oral semaglutide 7 mg/d 군에서 -0.3%, 14 mg/d 군에서 -0.5%; P< 0.001 for both) 및 체중감소(sitagliptin 대비 oral semaglutide 7 mg/d 군에서 -1.6 kg, 14 mg/d 군에서 -2.5kg; P< 0.001 for both) 효과를 보였으며, 이러한 효과는 치료 78주째까지도 지속되었다. Oral semaglutide 3 mg/d 투여 군은 sitagliptin 투약군과 비슷한 정도의 혈당감소 효과를 보였으나 체중감소 효과는 유의하게 높았다. Oral semaglutide 군에서 가장 흔한 이상반응은 다른 GLP-1 수용체 작용제와 마찬가지로 위장관 부작용으로 용량-의존적 반응을 나타냈으며, 이상반응으로 인한 약제 중단률은 oral semaglutide 군에서 5.6 ~ 11.6%, sitagliptin 군에서 5.2%로 확인되었다. 그 외에 SUSTAIN-6 연구에서 문제가 되었던 당뇨병성 망막병증의 악화는 oral semaglutide 군과 sitagliptin 투약군에서 유의한 차이가 없었다.
  본 연구에서 확인된 바와 같이 인크레틴 기반의 경구 약제임에도 DPP-4 억제제와 GLP-1 수용체 작용제의 효능에는 분명한 차이가 있으며, 주사제라는 한계점을 경구 GLP-1 수용체 작용제를 통해 어느 정도 해결할 수 있을 것으로 보인다. Oral semaglutide는 제2형 당뇨병의 혈당조절과 심혈관계 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 위험도 감소에 대한 두 가지의 적응증에 대해 2019년 3월 미국 식약청(FDA)에 허가신청서를 제출하여 심사 진행 중에 있다. 현재 진행중인 oral semaglutide의 여러 임상연구 결과 및 심혈관 안전성 연구 결과를 기대해 볼 수 있겠다.

  1980년대에 비만과 신체 활동량 감소가 제2형 당뇨병 발생의 주요 위험인자라는 것이 제시된 이후 생활습관 교정을 통한 당뇨병 발생의 예방에 대한 많은 연구가 발표된 바 있다. Da Qing Diabetes Prevention Study는 그 중 하나로 1986년 중국에서 시작되어 577명의 내당능장애 환자에게 6년 간 식사조절과 운동 또는 두 가지 모두를 시행한 생활습관 중재군에서 당뇨병 발생률이 51% 감소된다는 결과를 발표하였다. Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study는 이 연구 참여자들을 장기간 추적 관찰한 연구로 2008년 발표된 20년 추적관찰 연구에서 초기 6년 간의 생활습관 중재가 당뇨병의 발생률을 43% 감소시키며 당뇨병 발생을 예방 또는 지연시키는 효과가 14년 까지도 지속됨을 확인하였다. 다만 이러한 생활습관 중재를 통해 심혈관 질환이나 사망률을 감소시킬 수 있는지에 대해서는 보다 장기간의 추적관찰이 필요하며, 본 연구는 30년 간의 추적관찰 연구결과로 당뇨병의 발생률과 심혈관 질환 사건, 미세혈관과 대혈관 합병증 및 사망률과 기대여명에 대해 분석하였다. 30년 간의 추적관찰 동안 생활습관 중재군은 대조군에 비해 당뇨병의 발생을 3.96년 지연시켰으며 심혈관 사건 발생(HR 0.74, P=0.006) 및 심혈관 질환에 의한 사망(HR 0.67, P=0.022)을 통계적으로 유의하게 감소시켰다. 또한 미세혈관 합병증의 발생(HR 0.65, P=0.025)과 모든 원인에 의한 사망률(HR 0.74, P=0.0015)도 감소시켰으며 평균 기대여명이 1.44년 증가하는 결과를 보였다.
  과체중 혹은 비만한 제2형 당뇨병 환자에게 적극적인 생활습관 중재를 통한 체중감량을 시도하였던 Look AHEAD 연구에서 약 10년간의 장기 연구에도 불구하고 심혈관 사건발생이나 사망률을 감소시키지 못한 결과는 적지 않은 실망감을 준 것이 사실이다. 하지만 본 연구처럼 내당능 장애 환자들에게 초기 6년간의 적극적인 생활습관 교정이 30년 이후에도 당뇨병 발생의 예방 및 지연효과뿐만 아니라 합병증과 사망률의 감소와 기대여명의 증가를 선사할 수 있다는 결과는 초기 당뇨병 혹은 당뇨전단계 환자들에게 보다 체계적이고 포괄적인 생활습관 중재에 대한 교육과 관리가 중요하다는 근거가 될 수 있다. 특히 비만한 서양 환자들을 대상으로 체중감소에 초점을 맞추었던 지금까지의 당뇨병 예방 연구와 달리, Da Qing 연구 참여자들의 평균 체질량 지수는 25.7 kg/m2 이었으며 체중감량은 체질량지수가 25 kg/m2 이상인 환자에서만 격려되었다. 이는 단순한 체중감소를 넘어서 식단 조절과 신체 활동량 증가 자체가 당뇨병 발생률 감소와 연관이 있으며 우리나라와 비슷한 아시아계 인종에서 그 효과를 입증하였다는 것에 더욱 큰 의미가 있다.