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세포 노화에 의한 골관절염 발병 기전 규명



김진홍, 김영재(서울대 생명과학부)

골관절염의 정의와 기전 연구의 필요성
  골관절염은 인구의 고령화에 따라 발병이 급증하고 있는 대표적인 퇴행성질환으로, 관절을 구성하는 연골 조직의 점진적이고 비가역적인 퇴행으로 인해 유발되어 운동능력의 이상이 생기고 심할 경우 연골 부위에서 생기는 염증 반응에 의하여 심각한 통증을 느낄 수 있다. 골관절염 환자의 연골 조직 퇴행의 병리적 원인으로서 노화를 비롯하여 물리적인 연골 조직의 손상이나 연골 기질의 항상성 불균형, 또는 연골 재생에 관여하는 조절 인자의 감소 등이 제시된 바가 있으나 아직까지 골관절염에 대한 근본적인 치료 대책이 개발되지 않은 실정이다. 현재 골관절염의 치료는 외과적 수술이나 약물 치료 등에 초점을 두고 있는데, 약물 치료의 경우 항염증제나 하일루론산, 글루코사민 등의 연골보호제가 사용되어 통증 완화 이외에 연골세포의 재생이나 퇴행의 조절 등에는 아직까지 효과가 검증된 치료제가 개발되지 않았다.
  따라서 이러한 골관절염의 근본적인 치료법을 개발하는 것을 목적으로 분자 수준의 연구에서부터 다양한 질병 동물 모델 및 골관절염 환자 샘플을 이용한 실질적 개체 수준의 분석까지 다각적 측면에서 질병의 병리 기전에 대해 연구가 수행되고 있다.
골관절염 모델 구축 및 분석 시스템
  골관절염을 연구하기 위한 질병 모델로서 전방십자인대를 절단하거나, 관절부위의 세포외기질(extracellular matrix, ECM) 성분인 콜라겐(collagen)을 분해하는 콜라겐 분해효소를 주사하는 등의 모델이 존재한다. 이 같은 다양한 골관절염의 동물 모델 중 Destabilization of Medial Meniscus (DMM) 수술은 성체 쥐에서 반월상연골 부위를 절단하는 수술로 관절 부위에 구조적인 불안정성을 유발하여 골관절염을 유도한다. 해당 모델은 실제 골관절염 환자에서 일어나는 전반적인 퇴행 기전은 물론, 연골하골경화증 (subchondral bone sclerosis), 골극의 형성 (osteophyte), 윤활막염증 (synovitis) 이 유발되는 등의 골관절염에서 나타나는 증상들을 모사하기 때문에 실제 질병과 유사한 환경에서 골관절염을 연구하기에 용이하다는 장점을 가지고 있다.
  DMM 수술은 연골조직에서만 특이적으로 유전자의 발현을 조절할 수 있는 조건부 낙아웃 (conditional knock-out) 유전자 변형 생쥐에서 수행되었을 때에 특정 유전자의 유무에 따른 골관절염의 퇴행기전에서 생기는 변화를 연구할 수 있기 때문에 골관절 조절 인자의 역할을 실제 질병 모델에서 규명하고 치료제로서의 가능성을 분석하는 연구를 수행하기 용이하다 (Fig. 1).

Figure 1. 골관절염을 유도하는 DMM (Destabilization of Medial Meniscus) 수술에 의한 골관절염의 유도
  골관절염의 퇴행 정도를 분석하기 위한 실험 방법으로는 조직 염색법, 형광 단백질 발현 관찰, 미세단층촬영기(microtomography, microCT) 등의 조직 수준 분석 시스템과 쥐의 평형 능력, 감각, 걸음걸이 등 개체 수준에서 쥐의 운동 능력 및 감각 수준을 분석하는 행동학적 분석 시스템이 존재한다. 해당 두 시스템은 골관절염의 퇴행 정도를 분자 수준에서 골관절염의 증상을 분석하고 개체 수준에서 질병이 진행됨에 따라 증가하는 통증 및 운동성의 손상 여부를 분석하여 다각적인 질병의 분석이 가능하다.
세포노화에 의해 유도되는 microRNA를 통한 연골 퇴행기전의 조절
  세포 노화(cellular senescence)는 스트레스 신호에 반응하여 세포 주기를 정지시키고, 유전자 발현 패턴을 변화시키는 일련의 세포 반응으로 알려져 있다. 이러한 노화된 세포에서는 senescence associated secretory phenotypes (SASPs)라는 특이적인 단백질들이 높게 발현되는데, 이 단백질들은 외부로 분비되어 인접한 세포들의 노화를 유도하고, 세포외기질을 분해하는 기능을 수행하며 개체 수준의 노화 (ageing)을 유발하는 것이 밝혀졌다. 그리고 최근 쥐에서 노화된 세포만을 선택적으로 제거하였을 때 쥐의 전체적인 건강 수준이 향상되고, 퇴행성질환이 억제될 수 있다는 가능성이 확인된 바가 있다.
  퇴행성질환에서 세포 노화의 조절 기전의 중요성이 대두됨에 따라서 연골세포에서 일어나는 세포노화 기전과 세포 노화에 의해 골관절염이 유도하는 신호체계, 그리고 궁극적으로 세포 노화를 조절함으로서 골관절염을 치료하려는 연구들이 진행중에 있다. 최근 연구에서는 스트레스 물질에 의해 노화된 연골세포에서 특이적으로 micro-RNA인 miR-204의 발현이 증가함이 확인되었다. 이후 miR-204는 세포노화 조절 인자에 의하여 발현이 조절되고, 연골세포의 세포외기질을 구성하는 프로테오글리칸(proteoglycan, PG)의 생합성 경로와 관련된 유전자의 발현을 억제하여 퇴행성관절염의 연골 퇴행을 매개한다는 것이 밝혀졌다. 또한 연골세포에 miR-204 저해제인 anti-miR-204라를 처리하였을 때 연골세포에서 프로테오글리칸의 합성이 회복되고, 세포노화가 저해되는 것을 확인하였으며 골관절염을 유도한 생쥐에 anti-miR-204를 주사하였을 때 관절 연골의 양이 증가하고 염증매개인자의 발현이 감소하는 등 골관절염의 진행이 종합적으로 개선되는 현상을 밝혔다. 해당 연구는 노화에 의하여 연골의 퇴행이 유도되는 생물학적 기전을 밝힘과 동시에 현재까지 밝혀지지 않은 연골세포에서의 새로운 신호전달체계를 규명함으로서 골관절염의 새로운 치료법 개의 실마리를 제공할 것으로 기대된다 (Fig. 2).

Figure 2. miR-204에 의한 연골퇴행제어기전 규명


연골세포에서 노화 유도의 상위 기전으로서 O-GlcNAc 수식화 제시
  노화된 연골세포에서 miR-204를 포함하는 일련의 유전자 발현을 통하여 골관절염의 퇴행이 유발된다는 사실이 밝혀졌으나 노화를 유도하는 스트레스에 의하여 연골세포에서 노화를 매개하는 조절인자들이 활성화되는 기전에 대해서는 명확하게 밝혀지지 않았다. 본 연구진은 이에 대한 기전으로 O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) 수식화에 대하여 주목하였다. 해당 당 수식화는 세포 내에서 O-GlcNAc transferase (OGT), O-GlcNAcase (OGA)에 의하여 표적 단백질에 일어나는 당 수식화로서, 스트레스가 주어진 세포에서 다양한 신호전달체계를 광범위하게 조절하여 스트레스에 대해 반응하는 기능을 수행하기 때문에, 여러 퇴행성질환에 영향을 끼칠 수 있다.
  본 연구실에서는 골관절염 환자의 연골세포에서 전체적으로 O-GlcNAc 수식화가 일어난 단백질의 양이 증가하고, 동시에 연골세포에서 O-GlcNAc 수식화를 증가시켰을 때 세포 수준에서 SASPs가 증가함을 확인하였다. 이 결과를 바탕으로 O-GlcNAc 수식화가 SASPs를 조절하는 것에 관여하는 인자를 확인하기 위하여 노화된 연골세포에서 수식화가 일어나는 단백질에 대해 분석하여 O-GlcNAc 수식화가 조절단백질의 기능을 조절하는 기전에 대해 연구하고 있다. 본 연구를 통해 노화에 의한 골관절염 조절 기전에 대해 보다 심층적인 이해가 가능하고, 당 수식화 조절을 통하여 노화를 조절하는 퇴행성질환의 새로운 치료 방식을 제시할 수 있을 것이다.
참고문헌

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