GLP-1 (glucagon-like peptide-1) 수용체 작용제는 혈당 의존적으로 인슐린 분비 자극 및 글루카곤 분비 억제 등을 통해 혈당을 조절한다. 또한 주 1회 용법으로 개발되어 사용중인 dulaglutide와 semaglutide는 혈당 조절뿐만 아니라 체중 감소에도 효과를 보였다. 또 다른 인크레틴인 GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide)도 혈당 의존적으로 인슐린 분비를 촉진하는 점은 GLP-1과 유사하지만, 저혈당이 발생하는 동안에 글루카곤 분비를 자극하는 것은 차이점이다. 또한 혈당 조절 효과 이외에도 GIP는 시상하부에 위치한 포만중추 수용체를 자극함으로써 체중 감소도 동반한다. 또한 지방세포에 작용함으로써 인슐린 감수성을 개선하고 그로 인해 지방 축적을 예방하는 효과가 있다. 이런 기전으로 2018년에 GIP와 GLP-1 이중 작용제를 사용함으로써 강력한 체중 감소 효과가 발생한다는 phase 2b 연구가 발표된 바 있다. Tirzepatide는 반감기가 5일로 주 1회 용법으로 개발된 GIP와 GLP-1 유사체가 합쳐진 이중 작용제이다. 그리하여 이번 연구는 phase 3 연구로 세 가지 용량(5 mg, 10 mg, 15 mg)의 tirzepatide와 위약의 혈당 감소 효과 및 체중 감소 효과를 비교하기 위해 시행되었다.

  본 연구는 2형 당뇨병 환자 478명을 대상으로 40주간 시행되었다. 참여자들의 평균 당뇨병 유병기간은 4.7년, 당화혈색소(HbA1c)는 7.94%, 체중은 85.9 kg, 체질량지수(BMI)는 31.9 kg/㎡이었다.
환자들은 각각 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg, 위약군에 1:1:1:1 배정되었다. 약물의 용량 증가는 4주 간격으로 2.5 mg씩 이루어졌다. 1차 목표점은 연구 종료 시점에 기저치 대비 HbA1c 변화였다. 2차 목표점은 기저치 대비 공복혈당의 변화, 체중 변화, HbA1c 7%, 5.7% 미만 달성률 등이었다.

  그 결과 tirzepatide군에서 위약군에 비해 HbA1c (-1.87~-2.07% vs +0.04%), 공복혈당, 체중감소(7.0~9.5 kg vs 0.7 kg), 목표 HbA1c 도달률이 모두 증가하는 것을 보여주었으며 그 정도는 용량 의존적으로 변화하는 양상을 관찰할 수 있었다. 특히 당화혈색소가 5.7% 미만으로 도달하게 되는 비율도 위약군에서는 1%인 것에 반해 tirzepatide 사용군에서는 31~50%까지 도달하는 양상을 관찰할 수 있었다. 흔한 이상사례는 오심, 설사, 소화불량 등이었다. 오심 발생률은 시간의 경과에 따라 감소하는 경향을 보였다. 또한 tirzepatide 투여군에서 심각한 저혈당은 발생하지 않았다.

  이 연구에서는 위약과 비교하여 tirzepatide의 혈당 개선 효과 뿐만 아니라 강력한 체중 감소 효과도 확인할 수 있었다. 또한 저혈당을 동반하지 않으면서 당화혈색소가 5.7% 미만인 정상혈당으로 조절되는 비율이 31~50%로 이는 혈당 의존적으로 식후 혈당의 개선 효과가 영향을 미친 것으로 관찰이 되었다.

  이전의 GLP-1 유사체들과 비교해 보았을 때 용량에 따른 혈당 강하능이 뚜렷하게 증가하는 결과를 관찰할 수 있었으며 당화혈색소의 plateau는 20주에 도달하는 것에 반해 체중 감소는 연구가 종료될 시점인 40주까지 효과가 지속되는 것을 관찰할 수 있었다. 또한 높은 혈당 강하능에도 불구하고 심각한 저혈당은 발생하지 않아 정상혈당으로 유지가 가능하고 이 때 당뇨병로 인한 합병증 발생 가능성을 낮추어 줄 수 있기 때문에 차후 심혈관 질병 발생 위험도도 낮추어 줄 수 있다는 추가 연구도 발표될 예정이다.

  부작용 또한 기존의 GLP-1 작용제들과 특별한 차이가 없었는데 부작용이 많았던 phase 2 연구들보다 4주 간격으로 서서히 약물의 용량을 증량한 것이 부작용을 줄이는데 도움을 주었던 것으로 생각된다.

  이 연구는 40주에 종료되는 시점까지 지속적인 체중 감소가 관찰되어 더 장기간 연구를 통해 최종적인 체중 감소의 정도를 관찰하는 추가 연구가 필요할 것이다.

Surpass-1 연구가 위약군과 비교하여 시행된 연구임에 반해 Surpass-2 연구는 기존 사용되고 있는 semaglutide와의 비교임상 연구이다. 이전 연구에서 semaglutide는 평균 당화혈색소 감소능은 1.8% 였으며 6.5 kg 가량의 체중 감소 효과가 관찰되었다.

해당 연구는 18세 이상의 2형 당뇨병 환자 1879명을 대상으로 실시됐다. 참여자들은 A1c 7% 이상, BMI 25 kg/㎡ 이상이었다. 모두 metformin치료를 받고 있었으며 metformin에 추가하여 연구약물을 투여하였다.
환자들은 tirzepatide 5 mg 투여군, 10 mg 투여군, 15 mg 투여군 그리고 세마글루타이드 1 mg 투여군으로 1:1:1:1 배정되었다. 1차 목표점은 40주차 시점 혈당 변화였으며 2차 목표점은 체중 변화, HbA1c 7%, 5.7% 미만 달성률 등이었다.

연구 결과, 모든 용량의 tirzepatide 투여군에서 우수한 혈당 강하 효과를 관찰할 수 있었다. 세부적으로 당화혈색소 감소는 semaglutide 투여군과 비교하여 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg 투여군(-2.09%, -2.37%, -2.46% vs. -1.86%)에서 더 큰 폭으로 감소하였다.
HbA1c 7% 미만 달성률은 Tirzepatide군에서는 82~86% 로 semaglutide(79%)군에서보다 유의하게 높았다. HbA1c 5.7% 미만 달성률도 Tirzepatide군에서는 27~46% 로 semaglutide(19%)군에서보다 유의하게 높았다. 체중 변화 또한 semaglutide 투여군과 비교하여 모든 용량의 tirzepatide 투여군 (-7.6 kg, -9.3 kg, -11.2 kg vs. -5.7 kg)에서 유의하게 감소하였다.
하지만 총콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤 수치는 각 군간에 유의한 차이가 없었다.

가장 흔한 이상 반응은 코로나 바이러스와 연관된 폐렴이었다. 그 외 가장 흔한 부작용인 오심, 설사 등의 발생률은 Tirzepatide 투여군과 Semaglutide 투여군에서 유의한 차이가 나타나지 않았다. 하지만 저혈당 발생률은 고용량 Tirzepatide군에서(15 mg) 증가했다. (0.6%, 0.2%, 1.7% vs. 0.4%)

이번 연구에서 또한 정상혈당이라 간주되는 HbA1c 5.7% 미만 도달률이 Tirzepatide군에서 27~46% 로 상당수 관찰되어 metformin을 사용하고 있는 환자들에서 당뇨병의 관해에도 본 약물의 효과가 기대되는 바이다.