지난 20년 동안 복부 CT 및 MRI 시행 횟수의 증가로 인해 부신 종양의 발생률이 10배 증가했다. 그러나 부신 우연종 (Adrenal incidentaloma, AI)에서의 호르몬 과잉 분비의 빈도는 연구 대상 집단의 특성과 채택된 기준에 따라 매우 다양하다. 이러한 부신의 기능 항진은 AI 환자에서 심장 및 대사 합병증의 발생 위험을 증가시킨다. 기능성 AI에 대한 정확한 유병률을 추정하는 것은 AI 환자 개개인에 따른 맞춤형 진단을 가능하게 하고 제한된 의료 자원을 합리적으로 배분하기 위해서 반드시 필요하다.

이 연구는 AI 환자에서 코티솔자율분비 (autonomous cortisol secretion, ACS), 일차알도스테론증 (primary aldosteronism, PA), 갈색세포종 (pheochromocytoma, PHEO), 그리고 쿠싱증후군 (Cushing syndrome, CS)의 유병률을 정확하게 산출하기 위해 진행되었다. 2022년 2월까지의 다양한 데이터베이스(PubMed, Ovid MEDLINE, Web of Science)에서 연관된 연구들을, 사용된 언어에 제한을 두지 않고 검색하였다. 제목과 초록 수준에서 검색된 1,661개의 논문들 중 161개를 선정하여 전문 검색을 시행하였고 최종적으로 AI 환자 16,158명을 대상으로 한 36개 연구가 분석에 사용되었다. 3명의 독립적인 검토자들이 각각의 연구에 사용되었던 임상 데이터들을 추출하고 분석했다.

기능성 AI의 전체 유병률은 27.5% (95% CI 23.0, 32.5)이었다. ACS는 유병률이 11.7% (95% CI 8.6, 15.7)로 기능성 AI 환자에서 가장 빈번하게 발생하는 호르몬 변화였으며 PA는 전제 환자의 4.4% (95% CI 3.1, 6.2)에서 발생하였다. 하위 그룹 분석에 따르면 PA는 유럽과 미국 환자들보다 아시아 환자들에서 더 높은 유병률을 보이는 것으로 조사되었다. 이와는 대조적으로, ACS는 아시아 국가에서 유병률이 더 낮은 것으로 확인되었다. 메타회귀분석에서 ACS의 유병률은 여성 환자의 비율에 영향을 받았는데 이는 남성보다 여성에서 고코르티솔증의 유병률이 더 높은 것이 원인일 수 있다. 마찬가지로, 아시아 연구에서 ACS의 낮은 유병률은 유럽과 미국 연구에서보다 여성 환자의 비율이 낮기 때문일 수 있다 (49% vs. 63%, P<.001). 반면 PA의 유병률은 고혈압 환자의 비율 및 연구 논문의 출판 연도와 양의 상관관계가 있었다. 각각의 연구들이 논문으로 출판된 연도가 최근에 가까울수록 PA의 유병률이 증가하는 경향을 보였는데 이는 현재 보다 넓은 진단 기준을 사용하는 것과 연관이 있다. 이전 연구와 비교하여 최근에 진행된 연구에서는 실제로 선별 검사 상 양성을 정의하기 위해 더 낮은 ARR 컷오프가 채택되었다. 마지막으로 PHEO와 CS의 유병률은 각각 3.8% (95% CI 2.8, 5.0)와 3.1% (95% CI 2.3, 4.3)이었다. 종양의 크기를 포함한 특정 방사선학적 특징이 카테콜아민 분비 종양의 진단에 도움이 되는 것으로 알려져 있으나 이번 분석에서는 여러 한계로 인해 종양의 평균 직경이 PHEO 진단과 관련이 없는 것으로 확인되었다. 또한 방사선학적으로 PHEO는 조영증강 전 CT 감쇠계수(unenhanced attenuation value)의 값이 높다는 것을 특징으로 하지만 대부분의 연구에서는 이에 대해 보고되지 않았다.

이 연구는 광범위한 데이터에 대한 메타분석을 통해 기능성 AI의 유병률에 대한 정확한 평가가 이루어졌고 사실 상 기능성 AI의 유병률에 대한 데이터를 제공하는 최초의 메타분석이다. 또한 유병률의 차이에 영향을 주는 다양한 요인들에 대한 세부 분석이 병행되었다는 점에서 중요한 의의가 있다.

갈색세포종과 부신경절종 (Pheochromocytomas and paragangliomas, PPGL)은 매우 드물게 발생하는 신경내분비종양이다. 그러나 전이의 발생률이 15 에서 20 %에 이를 정도로 비교적 높다. 이에 따라 최근 American Joint Committee on Cancer(AJCC)는 PPGL의 병기 결정을 위한 첫 가이드라인을 발표한 바 있다.

이 연구는 이 가이드라인 상에서의 TNM 병기체계와 실제 전체 생존기간(overall survival, OS) 간의 상관관계를 평가하기 위해 진행되었다. 후향적으로 원발 종양의 진단 당시를 기준으로 TMN 병기체계를 적용하였다. 일차 평가변수는 OS 이었다. Kaplan-Meier 방법으로 보정되지 않는 생존율을 추정하였다. OS와 관심 공변량(Covariates of interest) 사이의 관계를 평가하기 위해 Cox의 비례위험모형(Cox proportional hazards regression model)을 사용하였다.

이 연구는 458명의 환자를 대상으로 진행되었다. OS 중앙값은 18.0년 (95% CI, 15.6- not reached)이었다. 진단 당시 전체 종양 중 126개 (27.5%)는 I기, 213개 (46.5%)는 II기, 47개 (10.3%)는 III기, 72개 (15.7%)는 IV기였다. 10년 생존률은 I기 종양 환자의 경우 0.844 (95% CI, 0.768-0.928), II기의 경우 0.792 (95% CI, 0.726-0.865), III기의 경우 0.595 (95% CI, 0.435-0.813)였으며, IV기의 경우 0.221 (95% CI, 0.127-0.384)이었다. I기와 비교하여 사망에 대한 위험비 (Hazard ratios, HR)는 II기의 경우 1.50 (0.87-2.57), III기의 경우 2.85 (1.45-5.63), IV기의 경우 8.88 (5.16-15.29)이었다 (P<0.001). 생식세포 변이 (Germline mutation)가 없는 환자와 비교하여, RET 634/918을 지닌 환자는 OS가 더 좋았다 (HR: 0.28; 95% CI, 0.12-0.69). SDHB를 포함한 다른 생식세포 변이들의 경우 전이를 동반하거나 산발성 질환으로 발현하는 경우보다 OS가 더 나쁘지는 않았다.

이 연구를 통해 최초로 발표된 PPGL AJCC TNM 병기체계가 PPGL 환자의 OS와 높은 상관관계를 보인다는 것을 확인하였다. 실제로 원발 종양의 크기, 위치(부신 또는 부신 이외), 국소 림프절 전이의 존재, 원발 종양이 인접 조직(지방, 간, 신장, 췌장 등)을 침범한 정도, 그리고 원격 전이의 증거 등이 OS와 독립적으로 상관관계가 있는 것으로 확인되었다. 따라서, 원격 전이 또는 IV기 환자는 III기(국소 림프절 전이 또는 인접 조직으로의 확장) 환자보다 예후가 더 나빴다. 특히 IV기 경우 I~III기에 비해 OS가 상당히 더 짧았다. 그러나 전체적인 예후는 성별, 인종, 호르몬 분비 상태 및 NF1, SDHB 및 VHL 유전자의 생식세포 변이 여부와 관계가 없는 것으로 확인되었다. 더군다나 RET 생식세포 변이가 있는 환자는 산발성 및 기타 유전성 종양이 있는 환자보다 예후가 더 좋았으며 이는 향후 TNM 병기에서 독립적으로 분류되어야 할 수도 있음을 의미한다. 향후 기능적 영상 검사의 발전되고 AJCC TNM 병기체계가 더욱 정교해지고 TNM 범주가 더 잘 정의된다면 PPGL 환자, 특히 I기 및 II기 환자에 대한 더 명확한 구분 및 예후에 대한 평가가 가능할 것이다.