내인성 쿠싱 증후군은 코티솔의 과도한 분비로 인해 발생하는 내분비 질환으로 발생률이 지속적으로 증가하고 있다. 쿠싱 증후군의 가장 흔한 원인은 60%~70%에서 나타나는 부신피질자극호르몬(ACTH) 분비 뇌하수체 선종(쿠싱병)이며, 그다음으로는 부신 원인(20%~30%)과 이소성 ACTH 분비 신경내분비종양이 있다. 쿠싱 증후군의 사망률은 일반 인구에 비해 높은 것으로 알려져 있으며 주요 사망 원인은 심혈관 질환(43.4%), 감염(12.7%), 암(10.6%)이며, 약 15.5%는 사망 원인이 알려지지 않았다. 그러나 쿠싱 증후군 환자의 암 위험성에 대한 데이터는 부족한 상황으로 저자들은 쿠싱 증후군 환자에서의 암 위험성을 평가하기로 하였다.

이 연구는 이스라엘 통합 의료시스템의 전자의무기록 데이터를 기반으로 한 후향적 연구로 내인성 쿠싱 증후군 환자와 이와 나이, 성별, 사회경제적 상태, 체질량지수가 일치하는 대조군을 1:5 비율로 매칭하여 진행되었으며, 부신암 또는 이소성 쿠싱 증후군 환자는 제외하였다. 주요 결과는 쿠싱 증후군 진단 후 악성 종양의 첫 번째 진단된 경우로 하였다.

총 609명의 내인성 쿠싱 증후군 환자와 3018명의 대조군이 분석되었으며 진단 당시 평균 연령 48세였고 여성은 2,371명(65.4%)이었다. 추적 기간은 14.7년이었다. 내인성 쿠싱 증후군 환자에서 매칭된 대조군과 비교하여 암 위험이 1.78배 증가하였다(Hazard ratio 1.78, 95% CI, 1.44-2.20). 쿠싱 증후군의 아형인 쿠싱병 (Cushing's disease) 환자(251명)에서도 대조군(1,246명) 대비 암 위험이 증가하였다 (HR은 1.65, 95% CI, 1.15-2.36). 부신 쿠싱 증후군 환자 200명에서 대조군 991명 대비 가장 높은 암위험도를 보였는데 HR은 2.36 (95% CI, 1.70-3.29)이었다. 암 위험은 60세 미만의 쿠싱 증후군 환자에서 높게 나타났다 (HR 2.15, 95% CI, 1.63-2.84). 비만 환자에서는 암 위험이 증가하였으며(HR 2.21, 95% CI, 1.44-3.40), 비만하지 않은 환자에서는 위험도에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(HR 1.36, 95% CI, 0.87-2.14). 주요 암종은 비뇨생식기 암(HR 1.63, 95% CI 1.02-2.61), 갑상선암(HR 3.68, 95% CI 1.69-8.01), 부신암(HR 24.72, 95% CI 2.89-211.56), 부인암 (HR 1.92, 95% CI .93-3.99)으로 나타났다.

결론적으로, 이 대규모 후향적 코호트 연구에서 내인성 쿠싱증후군은 일반 인구에 비해 암 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 이러한 연구 결과에서 나아가 내인성 쿠싱 증후군 환자에서 암 선별 검사와 관련된 권고사항을 확립하기 위한 추가적인 연구가 필요하다.

Cumulative cancer risk with death as a competing event in (A) all patients with Cushing's syndrome, (B) patients with pituitary ACTH hypersecretion (Cushing's disease), and (C) patients with adrenal adenoma and cortisol hypersecretion compared with individually matched controls. Time 0 marks the time of diagnosis for patients with CS and the beginning of follow-up in matched controls at the same age of each case's CS diagnosis. Cases and controls were individually matched for age, sex, socioeconomic status, and body mass index.
*ACTH=Adrenocorticotropic Hormone, CD=Cushing's disease, CS=Cushing's syndrome

부신피질암은 부신 피질에서 기원하는 비교적 드문 내분비 악성 종양으로 연간 발병률이 100만 명당 0.5-2명으로 보고되고 있다. 부신피질암은 공격적이고 예후가 불량하지만 진단 당시의 종양의 단계에 따라 다양한 경과를 보인다. 암 유전체의 체세포 변이를 기반으로 한 부신피질암의 분자 분류는 임상병리학적 예후 인자를 예측하는 데 도움이 될 수 있으며 효과적이고 개인화된 치료법을 제공할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 따라서 저자들은 표적 차세대 염기서열 분석 패널을 적용하여 부신피질암의 돌연변이 프로파이를 분석하고 환자의 치료 및 예후 예측 능력을 평가하고자 하였다.

이 연구에서는 30명 부신피질암 환자의 냉동 조직 표본을 대상으로 표적 차세대 염기서열 패널 (CDKN2A, CTNNB1, DAXX, MED12, NF1, PRKAR1A, RB1, TERT, TP53, ZNRF3)을 사용하여 체세포 단일 염기 변이를 탐지하기 위한 후향적 분석을 하였다. 30명 환자에서 진단 당시 평균 연령은 50세였으며 ENSAT 병기 단계에서 50%가 저단계, 47%가 고단계로 분류되었으며 추적 관찰 기간은 53개월이었다. 이 코호트는 동일한 유전자에서 점돌연변이를 가진 TCGA 86명 환자와 통합하여 전체 113명에 대하여 분석을 하였으며 전체 생존율, 무병 생존율, 그리고 신호 전달 경로/조합에 따라 그룹화된 다양한 변이의 위험 비율을 확인하였다.

부신피질암 환자에서 가장 빈번하게 변이가 발생한 신호 경로는 Rb/p53 경로(47%: TP53, RB1)였고, 그 다음으로 Wnt/β-카테닌 경로(41%: CTNNB1, ZNRF3), 그리고 NF1 유전자와 TERT 유전자로 확인되었으며 PRKAR1A 변이는 CTNNB1과 연관되어 있었다.

다양한 신호 전달 경로와 유전자 조합에 따라 무병 생존율(PFS), 전체 생존율(OS), 그리고 위험 비율(HR)을 평가하였는데 NF1 + TP53 (HR 2.96, 95% CI, 1.01-8.69) 및 Wnt/β-catenin + Rb/p53의 결합 돌연변이(HR 6.47, 95% CI, 2.54-16.49) 가 가장 치명적인 것으로 나타났다. 특히 이 두 조합의 위험도는 ENSAT 병기 단계의 저단계에서 두드러졌는데 NF1 + TP53 조합에서는 HR 13.23 (95% CI, 3.15-55.61), Wnt/β-catenin + Rb/p53 조합에서 HR 16.24 (95% CI, 3.87-68.0)이었다.

결론적으로 단순화한 표적-NGS 접근법은 부신피질암의 체세포 유전적 특성화를 위한 예후 평가에 있어 임상적으로 적용 가능할 것으로 보인다. 이 접근법은 특히 저단계의 부신피질암에서 유용한 것으로 나타났으며, 저위험도 환자에서 보다 엄격한 감시와 치료의 필요성을 식별하여 환자의 치료 성적을 개선시킬 수 있을 것으로 보인다.