Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH)는 비만, 당뇨병 등과 관련된 대사 기능 장애로 인해 발생하는 간질환으로, 간에 과도한 지방이 축적되고 간 염증 및 간세포 손상이 발생하여 간 섬유증과 간경변으로 진행될 수 있다. Tirzepatide는 GLP-1 수용체와 GIP 수용체에 작용하는 이중 작용제(dual agonist)로 주 1회 투약했을 때 MASH와 간 섬유화 환자에서의 효과와 안전성을 확인하기 위해 연구가 시행되었다.

생검으로 확인된 MASH와 F2 또는 F3 단계(중증도 또는 중증) 섬유화를 가진 참가자들을 대상으로 2상, 용량 탐색, 다기관, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 임상 시험을 실시하였다. 참가자들은 주 1회 피하주사로 Tirzepatide (5mg, 10mg, 15mg) 또는 위약을 52주 동안 투여받도록 무작위로 배정되었다. 주요 일차 평가 지표는 52주 시점에서 섬유화 악화 없이 MASH의 소실이었다. 주요 2차 평가 지표는 MASH 악화 없이 적어도 한 단계 이상의 섬유화 개선이었다.

무작위 배정을 받은 190명의 참가자는 BMI가 27에서 50이었고, 이 중 157명에서 52주 차에 간생검 결과를 평가할 수 있었다. 섬유화 악화 없이 MASH가 소실된 기준을 충족한 참가자의 비율은 위약군에서 10%, 5mg 투여군에서 44% (위약군 대비 차이, 34%; 95% 신뢰구간[CI] 17-50), 10mg 투여군에서 56% (차이, 46%, 95% CI 29-62), 15mg 투여군에서 62% (차이, 53%; 95% CI 37-69)였다 (P<0.001, 세 비교 모두). 섬유화 단계가 적어도 한 단계 개선되고 MASH가 악화되지 않은 참가자의 비율은 위약군에서 30%, 5mg 투여군에서 55% (차이, 25%; 95% CI 5-46), 10mg 투여군에서 51% (차이, 22%; 95% CI 1-42), 15mg 투여군에서 51% (차이, 21%, 95% CI 1-42)였다. Tirzepatide 투여군에서 가장 흔한 이상반응은 위장관 관련 부작용이었으며, 대부분 경증 또는 중증도 수준이었다.

이 2상 임상 시험에서는 중등도 또는 중증 섬유화를 동반한 MASH 환자들을 대상으로 52주 동안 Tirzepatide 치료를 진행한 결과, 섬유화 악화 없이 MASH가 소실되는 면에서 위약보다 더 효과적임을 확인했다. MASH 치료를 위한 Tirzepatide의 효능과 안전성을 추가적으로 평가하기 위해 더 크고 긴 기간의 연구가 필요하겠다.

글루카곤 수용체와 GLP-1 수용체의 이중 작용이 단일 GLP-1 수용체 작용보다 대사 기능 장애 관련 지방간염 (Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH) 치료에 더 효과적일 수 있다. GLP-1 수용체 작용의 간외 이점이 글루카곤 수용체 작용의 직접적인 간에 대한 효과와 결합되기 때문이다. MASH 치료를 위해 다양한 GLP-1 수용체 작용제가 개발 중이지만 글루카곤 수용체와 GLP-1 수용체의 이중 작용제인 Survodutide의 MASH 및 간 섬유증 환자에서의 효능과 안전성은 아직 명확하지 않다.

Survodutide의 효능과 안전성을 평가하기 위하여 생검으로 확인된 MASH 및 섬유증 F1에서 F3 단계를 가진 성인들을 대상으로 48주간의 2상 임상시험을 진행하였다. 참가자들을 1:1:1:1 비율로 무작위 배정하여, 주 1회 2.4 mg, 4.8 mg, 6.0 mg의 Survodutide 또는 위약을 피하 주사로 투여했다. 시험은 24주 동안의 급속 용량 증량 단계와 이후 24주의 유지 단계로 구성되었다. 주요 일차 평가 항목은 섬유화 악화 없이 MASH가 조직학적으로 개선되는 것이었으며, 이차 평가 항목으로는 간 지방 함량의 최소 30% 감소 및 생검을 통해 평가된 섬유화 단계의 최소 1단계 개선이 포함되었다.

총 293명의 무작위 배정된 참가자들이 Survodutide 또는 위약을 최소 1회 투여받았다. 섬유화 악화 없이 MASH가 개선된 참가자의 비율은 Survodutide 2.4 mg 군에서 47%, 4.8 mg 군에서 62%, 6.0 mg 군에서 43%였으며, 위약군에서는 14%였다 (P<0.001, 최적 적합 모델로서의 이차 용량-반응 곡선). 간 지방 함량이 최소 30% 감소한 비율은 Survodutide 2.4 mg 군에서 63%, 4.8 mg 군에서 67%, 6.0 mg 군에서 57%, 위약군에서는 14%였으며, 섬유화가 최소 1단계 개선된 비율은 각각 34%, 36%, 34%, 22%였다. Survodutide 투여군에서 위약군보다 빈번하게 나타난 부작용은 메스꺼움(66% vs. 23%), 설사(49% vs. 23%), 구토(41% vs. 4%)였으며, 중대한 부작용은 Survodutide 군에서 8%, 위약군에서 7% 발생했다.

Survodutide는 섬유화 악화 없이 MASH가 개선되는 면에서 위약보다 우수했으며, 추가적인 3상 임상시험에서의 검토가 필요하겠다.