다중불포화지방산 (Polyunsaturated fatty acids, PUFAs)은 지방산 사슬에 2개 이상의 이중결합을 가진 지방산을 의미하며, 오메가-3 (n-3) 다중불포화지방산이 대표적이다. 가장 많이 연구된 n-3 다중불포화지방산으로는 에이코사펜타엔산 (eicosapentaenoic acid, EPA), 도코사헥사엔산 (docosahexaenoic acid, DHA), 알파리놀렌산 (alpha-linolenic acid, ALA)이 있다. 여러 연구들에서 EPA와 DHA가 심혈관계 질환, 대사 질환, 알츠하이머병, 암, 당뇨병의 위험을 줄인다고 보고되었으나 당뇨병 환자에서 n-3 다중불포화지방산 보충에 따른 심혈관계 질환 발생 감소와의 연관성은 결과가 일관적이지 않았다. 따라서 본 연구는 당뇨병 및 당뇨전단계 환자에서 모든 원인 및 심혈관 사망률에 대한 다중불포화지방산의 효과를 평가하기 위해 고안되었다.

대상자는 2003년부터 2018년까지 수집된 미국 국민건강영양조사 (The National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)에 포함된 자들이며, 후향적 코호트 연구였다. 총 5가지 n-3 다중불포화지방산이 포함되었다; ALA(18:3), 스테리도닉산 (stearidonic acid, SDA, 18:4), EPA (20:5), 도코사펜타노익산 (docosapentaenoic acid, DPA, 22:5), DHA (22:6). n-3 다중불포화지방산 하루 복용량을 기준으로 삼분위수로 대상자를 나누어 분석하였다; T1 <1.13mg/day, T2 1.13-1.89mg/day, T3 ≥1.89mg/day. Cox 비례 위험 회귀 모델, Kaplan-Meier 곡선, 하위 그룹 분석을 통해 n-3 다중불포화지방산과 사망률 간의 연관성을 평가하였다.

총 16,539명의 적절한 대상자를 추출하였고 전체 평균 나이 56.3 ± 15.4세, 남성의 비율은 48.5% 였다. 대상자의 평균 추적 기간은 8.42년이었다. 추적 기간 중 3,010명 (15.2%)이 사망하였으며 이 중 심혈관계 사망은 989명 (4.8%) 이었다. 다인자 보정을 한 후 모든 원인 사망률 (T2: 0.81 [0.71-0.92], T3: 0.77 [0.0.64-0.94]) 및 심혈관계 사망률 (T2: 0.75 [0.0.61-0.93])은 기준 군(T1) 대비 유의하게 낮아진 것으로 확인되었다. 또한 통계적으로 유의미한 수준에는 미치지 못했지만 T3 군의 심혈관계 사망률 (T3: 0.88 [0.0.61-1.26])에서도 음의 경향성을 보여주었다. 특히 n-3 다중불포화지방산 중에서 ALA와 DPA이 사망률 감소에 기여하는 주요 원인으로 밝혀졌다. 한편, n-3 다중불포화지방산의 섭취량은 모든 원인 및 심혈관계 사망률 사이에서 음의 비선형적 관계를 보였다. 체질량지수 30kg/m2 이상군과 30kg/m2 미만군으로 나누어 하위분석 하였을 때, 체질량지수 30kg/m2 미만인 대상자들에서 n-3 다중불포화지방산 섭취량이 많을수록 모든 원인 사망률이 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.

결론적으로 n-3 다중불포화지방산, 특히 ALA와 DPA 섭취량이 많은 것은 당뇨 전단계 또는 당뇨병을 가지고 있는 미국인에서 모든 원인 및 심혈관계 사망률 감소와 연관성을 보여주었다.

최근 전 세계적으로 비만, 대사 증후군, 당뇨병 유병률이 증가하면서 고중성지방혈증 유병률도 증가하게 되었다. 저밀도 콜레스테롤 외에 중성지방과 중성지방이 많이 포함된 지단백, 즉 잔여 콜레스테롤(remnant cholesterol) 이 심혈관계 질환과 사망 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있으나, 치매와의 연관성을 보고한 연구는 드물다. 본 연구에서는 대규모 코호트를 대상으로 잔여 콜레스테롤과 치매의 연관성에 대해 확인하고자 하였다.

2009년 한국 건강보험공단에서 국가 건강검진을 받은 40세 이상을 대상으로 코호트 연구를 진행하였다. 40세 미만 검진자와 검진 결과 중성지방의 농도가 400mg/dl 이상으로 저밀도 콜레스테롤 계산이 어려운 대상자는 배제하였다. 기준일 이전에 이미 치매가 진단되었거나 조사하고자 하는 항목에 대한 결과가 없는 대상자도 배제하였다. 연령, 성별, 체질량지수, 추정 사구체 여과율, 소득 수준, 흡연 상태, 음주 량, 규칙적 운동, 당뇨, 고혈압, 스타틴과 피브레이트 복용 여부, 총 콜레스테롤 농도에 대해 수집하였다. 모든 원인의 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매 각각에 대한 위험비 (hazard ratios, HRs)를 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 잔여 콜레스테롤의 사분위(quartile)에 따라 분석하였다. 또한 나이, 성별, 비만, 혈당 상태, 고혈압, 만성신장질환, 이상지질혈증으로 계층화하여 잔여 콜레스테롤과 치매 위험 사이의 연관성에 대해 하위 분석하였다.

2009년 건강검진 대상자는 4,234,415명이었고 배제 조건에 따라 1,612,819명을 배제하였다. 40세 이상의 대상자 중 치매 발생 시까지 추적되거나 연구 종료일인 2020년 12월 31일까지 추적된 2,621,596명 (남성 1,305,556명, 여성 1,316,040명)을 선정하였다. 평균 추적 기간은 10.3년이고 추적 중 모든 원인 치매가 146,991명 (5.6%), 알츠하이머병이 117,739명 (4.5%), 혈관성 치매가 14,536명 (0.6%) 발생하였다. 잔여 콜레스테롤 농도가 높을수록 점진적으로 치매 위험도가 올라가는 것으로 나타났다. 잔여 콜레스테롤 농도가 가장 낮은 사분위수(quartile 1)와 가장 높은 사분위수(quartile 4)를 비교하였을 때 모든 원인 치매는 1.11배 (HR 1.11, 95% CI 1.09-1.13), 알츠하이머병은 1.11배 (HR 1.11, 95% CI 1.08-1.13), 혈관성 치매는 1.15배 (HR 1.15, 95% CI 1.09-1.21) 증가하였다. 하위 그룹 분석으로 연령별 잔여 콜레스테롤 증가에 의한 치매 위험비는 70세 이상 그룹보다 40-59세 사이 연령 그룹에서 더 높은 것으로 나타났다. 당뇨병 유무 및 당뇨병 유병 기간에 따른 하위 분석에서는 잔여 콜레스테롤이 가장 높은 사분위수 그룹이 낮은 사분위수 3개의 그룹에 비해 당뇨병이 있는 경우 (HR 1.10, 95% CI 1.07-1.13)에서 모든 치매 위험이 증가했으며, 당뇨 유병 기간이 증가할수록 모든 원인 치매, 알츠하이머병, 혈관성 질환에 대한 위험도가 증가하였다 (p for interaction is <0.0001 for all-cause dementia, 0.0020 for Alzheimer’s disease, and 0.0020 for vascular dementia).

연구 결과, 잔여 콜레스테롤이 모든 원인 치매, 알츠하이머병 그리고 혈관성 치매의 위험도 증가에 독립적인 인자로 작용함을 알 수 있었다. 그 메커니즘을 알기 위해서는 더 연구가 필요하겠지만, 치매 위험을 낮추기 위해 잔여 콜레스테롤 농도를 감시하고 조절할 필요가 있다는 중요한 의미를 갖는 연구 결과로 보인다.