1. 골다공증에 대한 유전학, 유전체학 연구

골다공증(osteoporosis)은 세계보건기구(WHO)에서는 “골량의 감소와 미세구조의 이상을 특징으로 하는 전신적인 골격계 질환으로, 결과적으로 뼈가 약해져서 부러지기 쉬운 상태가 되는 질환”으로, National Osteoporosis Foundation에서는 “골강도의 약화로 골절의 위험성이 증가하게 되는 골격계 질환”으로 정의하고 있다. 골다공증은 폐경에 따른 급격한 호르몬의 변화에 의한 파골세포(osteoclast)의 활성화에 따른 골 흡수(bone resorption)의 증가로 인한 ‘폐경 후 골다공증’과 노화에 따른 조골세포(osteoblast)의 기능이 감소하여 골 형성(bone formation)의 감소로 인한 ‘노인성 골다공증’의 일차성 골다공증과 질환, 약물 등에 의해 유발되는 이차성 골다공증이 있다. 골다공증은 남성에 비해 여성에서 높은 유병률을 보이며, 대퇴골 골절의 경우 사망률이 20%에 이르는 등 삶의 질을 급격히 떨어뜨리는 질환이다¹.

골다공증은 유전적 요인(genetic factor)과 환경적 요인(environmental factor)의 복잡한 원인 의해 유발되는 다인자성 질환(multifactorial disease)이며, 특히 유전적 소인이 크게 관여하는 것으로 밝혀져 있다^2-4. 이에 많은 유전학, 유전체학 연구그룹에서 골다공증 유발에 관여하는 핵심 유전자 발굴과 기능연구를 하고 있으며, 지금까지 골다공증 및 관련 형질(trait)과 관련된 수많은 유전자가 보고되어 있다.

그림 1에서 지금까지 보고된 대표적인 골다공증 관련 ‘핵심 유전자’와 ‘대립유전자 빈도(allele frequency)’와 ‘효과 크기(effect size)’의 상관관계를 나타내었다⁴.

• (1)
  효과 크기가 큰 희귀 변이(rare variant): TNFSSF11, SOST, LRP5, COL1A1, COL1A2 등의 유전자에서의 대립유전자 빈도가 매우 낮은 변이이며, 효과 크기가 매우 큰 돌연변이(mutation)에 해당
• (2)
  효과 크기가 큰 드문 변이(uncommon variant): EN1, WNT16 등의 유전자에서의 대립유전자 빈도가 0.005~0.05로 드물며 효과 크기가 큰 변이
• (3)
  효과 크기가 작은 흔한 변이(common variant): genome-wide association study(GWAS)를 포함한 연관성 분석(association study)으로 밝혀진 많은 유전자 변이가 밝혀져 있으며, 대립유전자 빈도가 0.05~0.5로 흔하며 효과 크기가 작은 변이
• (4)
  효과 크기가 작은 희귀 변이: 찾아내기 어렵거나 존재하지 않을 것으로 추정
• (5)
  효과 크기가 큰 흔한 변이: 존재하지 않을 것으로 추정

그림 1에서 표시한 바와 같이, 흔한 변이(common variant)이며 효과 크기(effect size)가 보통(중간)의 즉 ‘효과 크기’에 의미가 있는 핵심 유전자/변이의 발굴을 목표로 많은 연구그룹에서 다양한 코호트(cohort)에서 GWAS와 기능연구를 수행하고 있다. 골다공증과 관련된 GWAS 연구는 2007년부터 시작되었으며, 골다공증, bone mineral density(BMD), bone mineral content(BMC), fracture, speed of sound(SOS), broadband ultrasound attenuation(BUA), bone size 등의 뼈와 관련된 다양한 형질(trait)의 표현형(phenotype)에 대해 보고되었다(GWAS Catalog: https://www.ebi.ac.uk/gwas).

골다공증에 대한 유전학, 유전체학 연구의 중요한 연구 방법으로는, single nucleotide polymorphism(SNP) microarray, whole-exome sequencing(WES), whole-genome sequencing(WGS) 등의 유전형 분석(genotyping)과 GWAS에서 찾은 새로운 유전자/변이에 대해 다른 코호트에서의 재현성 분석(replication analysis), 메타분석(meta-analysis)를 통한 validation(검증)과, 세포 및 동물 모델에서의 기능연구를 통해 ‘효과 크기’ 평가와 기전 규명의 연구가 있다^3,4. 더 나아가, 환자(시험군)와 정상인(대조군)의 뼈, 골수, 혈액 등의 샘플을 이용하여 GWAS에서 발굴된 새로운 핵심 유전자/변이의 임상적 의미와 유용성을 평가하는 연구를 수행하게 된다.

2. 연구실 소개

본 연구실에서는, (1) GWAS를 통해 골다공증의 병인에 관여하는 새로운 핵심 유전자/변이 발굴, (2) 발굴된 유전자가 조골세포 및 파골세포의 분화와 골 재형성(bone remodeling) 조절을 통한 골항상성(bone homeostasis) 유지에 관여하는 역할과 in vitro 분자 기전 규명, (3) zebrafish 동물모델에서 인위적인 발현 조절에 의한 in vivo 기능연구를 통해 골대사 조절 작용경로(functional pathway) 규명, (4) 정상군-환자군의 샘플(뼈, 골수, 혈액) 연구를 통하여 이들 유전자가 골다공증의 병인 기전에 관여하는 역할 규명, (5) 이들 유전자를 타깃으로 골다공증 ‘진단용’ 및 ‘치료제 효과 평가용’ 바이오마커 개발 및 유용성 평가, (6) 골다공증 치료제 개발의 기초 자료 획득을 연구 목표로 하고 있다(그림 2).

최근 본 연구실에서는 한국국립보건원 주관으로 구축한 KARE(Korean Association Resource) 코호트에 등록된 여성 2,666명의 유전정보, 역학정보, 임상정보를 이용해 UBAP2 (ubiquitin-associated protein 2) 유전자의 rs2781 변이가 골다공증·골밀도와 밀접하게 연관이 있으며(그림 3), UBAP2 유전자가 ‘골 항상성 유지’에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔다⁵. 특히 case-control 분석에서 rs2781 변이의 odds ratio가 1.72로 ‘효과 크기’도 매우 의미 있는 수치였다. 호서대학교, 한국생명공학연구원, 국립보건연구원과의 공동연구를 통한 마우스와 zebrafish를 이용한 동물실험에서 골세포에 UBAP2 유전자의 발현 억제 시의 뼈 이상 형성(abnormal bone formation)을 확인했으며, 아주의대 내분비대사내과, 가정의학과 연구팀과의 공동연구를 통해, 폐경 후 여성 골다공증 환자의 골수 샘플에서 정상군 대비 UBAP2의 발현이 현저히 감소되어 있음을 밝혔다. 골다공증 환자 혈액에서 UBAP2 단백질의 진단 특이도(specificity)와 민감도(sensitivity)를 비교 분석한 결과, UBAP2가 골다공증 진단의 정확성이 높다는 것을 증명했다⁵. 대표적인 뼈 형성 바이오마커 Osteocalcin(OCN)과 UBAP2를 함께 사용한다면 매우 정확한 골다공증 진단 및 치료제 효과 평가의 바이오마커로 임상적 사용이 가능할 것으로 기대된다.

3. 향후 목표

골다공증 관련의 UPAP2 유전자에 대한 후속 연구로서, 다른 인종의 골다공증 환자 코호트에서 UBAP2 변이에 대한 연관성 분석, UPAP2 knock out 마우스에서 골다공증 병인 증명, 대규모 골다공증 환자 혈액 샘플 수집과 이를 이용한 골다공증 조기 진단 및 치료제 효과 평가 바이오마커로서의 유용성 검증을 목표로 하고 있다.