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1) 의료진뿐 아니라 일반인에게도 이슈가 되는 항비만 효과의 궁금증을 풀어주는 멋진 연구 결과에 무한한 감사와 축하를 드립니다. 전 세계의 인기를 끌고 있는 ‘위고비’와 같은 GLP-1 수용체 효현제가 식욕감소 및 포만감을 높여 체중을 줄여주는 구체적인 작용 원리를 밝히셨는데요. 연구결과에 대한 간략한 소개 부탁드립니다.
이번에 게재된 논문은 ‘GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans’로, 장 호르몬 유사체인 GLP-1 비만 치료제가 음식 인지만으로도 배부름을 유발하며, 구체적으로 뇌의 어느 부위, 어느 종류의 세포에 작용하여 이 효과를 유발하는지에 대한 기전을 규명한 연구입니다.
o 최근 GLP-1 기반 비만 치료제들이 강력한 체중 감소 효과와 함께 심혈관 질환을 20% 감소시키는 등의 다양한 효과들이 입증되면서, GLP-1 약의 수요와 투약이 크게 늘고 있습니다. 하지만 GLP-1이 뇌 어디에 작용하여 식욕을 억제하는지에 관련해 명확하게 밝혀진 바는 없습니다.
o 본 연구진은 GLP-1 약이 시상하부의 배부름 신경들을 음식을 인지할 때부터 증폭시킴을 밝혔습니다. 첫 번째로, 사람에게 GLP-1 약을 주사했을 때, 음식을 삼키기 이전부터 음식을 인지하는 것만으로도 배부름이 높아지는 현상을 입증했다. GLP-1 작용 뇌 부위를 찾기 위해, 사람 뇌조직에서 GLP-1R (GLP-1 receptor 수용체)의 분포를 분석한 결과 ‘등쪽 안쪽 시상하부 신경핵’(Dorsomedial hypothalamus, DMH)에 많이 분포했습니다. 또한, 쥐 뇌조직에서도 같은 부위에 GLP-1R이 발견되었습니다. 이에 첨단 신경과학 도구를 사용할 수 있는 쥐를 활용하여 배부름 유발 기전을 연구했습니다.
o 광유전학을 이용해 DMH에 있는 GLP-1R 신경을 인위적으로 활성화하면 배부름이 유발되어 쥐가 진행하던 식사를 즉각 중단하는 것을 밝혔습니다. 반대로 DMH GLP-1R 신경을 인위적으로 억제하면 배부름이 억제되어 식사를 중단하지 않고, 식사 지속시간이 증가하였습니다. 나아가 칼슘 이미징을 이용해 장소나 행동이 음식 가치와 연관되어 있다는 것을 학습한 후에는, DMH GLP-1R 신경이 음식을 인지할 때부터 활성화되었습니다. 또한 GLP-1 약물을 쥐에게 투여했을 때, 음식을 인지한 후 섭식 행동 시 이 신경의 활성이 더욱 민감하게 변화하였습니다. 종합적으로 연구진은 음식 인지만으로도 배부름이 발생하는 뇌중추의 시상하부 기전을 규명하였습니다.
o 한편 자유로이 움직이는 쥐에서 DMH GLP-1R 신경들의 단일 세포 활성을 머신러닝으로 분석한 결과, 섭취 전부터 활성화되는 집단과 음식 섭취 중 활성화되는 집단으로 2종류로 구분하기도 하였습니다. 또 배부름 신경으로 밝힌 DMH GLP-1R 신경과 전통적으로 배고픔 신경으로 알려져 있는 Arcuate Nucleus (ARC, 궁상핵) Agouti-related peptide (AgRP) 신경의 연결을 전기생리학적으로 밝혀 배부름과 배고픔의 긴밀한 상호작용 과정을 밝혔습니다.
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2) 서울대학교 의과대학 졸업생인 박ㅇㅇ 연구원이 같이 참여하여 진행되었다고 하던데요. 연구 시작의 계기 및 서울의대 대사조절 기능신경해부학연구실 공동연구원들에 대한 소개와 고마움도 알려주십시오.
본 연구는 의과대학 박준석 학생(2024.2 서울대학교 의과대학 졸업)의 연구 주제 제안으로 시작하여 연구실 김규식 대학원생(서울의대 의과학과 박사과정)과 진행되었습니다. 공동 제1저자인 김규식, 박준석 학생은 “본 연구는 사람에서 비만치료제 투여로 관찰된 현상을, 쥐에서 뇌신경 관련 툴을 활용하여 그 기전을 입증한 중개연구로서의 의의가 있습니다.”라고 밝혔습니다. “특히 신경과학, 내분비학(대사질환)이라는 2가지 이질적인 분야를 융합하였으며, 현대 사회에서 많은 사람들이 투약 중이고 수요가 계속해서 증가하는 비만약의 기전을 밝혀 많은 사람들이 내 몸에 생기는 변화를 알고 투약할 수 있을 것 같아 뿌듯합니다."라고 전했습니다. 이번 연구는 박준석 김규식 두 명의 열정으로 시작되고 완수되었습니다. 이 두 용감한 과학자들에게 큰 감사를 표합니다.
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3) Texas University Southwestern Medical Center와의 공동연구를 통해 이루어졌다고 했는데, 교수님의 대사조절 기능신경해부학연구실에서는 구체적으로 어떤 실험이 맡아 진행이 되었는지요?
연구과정 에피소드로는 이 분야 가장 저명한 학회인 세계섭식학회 Society for the Study of Ingestive Behavior (SSIB)에 작년 여름에 참석했었던 일화가 있습니다. 당시 우리가 연구 중이었던 똑같은 신경 DMH GLP-1R과 식욕 억제라는 유사한 주제를 미국 UTSW 연구자가 포스터 발표하는 것을 발견하고 놀랐습니다. 지구 반대편에서 같은 아이디어를 비슷하게 시작했다는 점에 우리 발견이 재현된다는 점에서 반갑기도 했지만, 현실적으로는 치명적인 경쟁자를 발견한 것이었습니다. 이 연구자들이 먼저 출판하면 우리 연구의 novelty 가 많이 줄어들 위험이 느껴졌습니다. 또 아직 우리가 비슷한 연구를 하고 있다는 것을 이들에게 들키지 않았기에, 만일 우리 연구를 알게 된다면 더욱 이 미국 연구자들이 더 신속히 출판할 위험이 있었습니다. 흔히 말하는 scoop 위험 상황이었습니다.
하지만, 자세히 살펴보니 연구 도구와 방법이 달랐기에 오히려 두 연구를 합하면 상호보완적인 하나의 큰 그림이 될 것으로 보였습니다. 또한 오래전부터 학회에서 친분을 만들어왔던 교수였습니다. 이에 용기를 내어 바로 그날 그 포스터 발표 장에서, 두 연구를 합해 1개의 국제공동 논문을 발표하자고 제안했고, 다행히 서로 마음이 잘 맞아 두 연구를 연결하는 실험들을 추가해서 잘 연결된 한 논리 흐름의 논문을 발표할 수 있었습니다. 이와 같이, 경쟁자라 할지라도 생각을 바꿔 공동연구자로 함께 하자는 제안을 주도적으로 용감하게 하여 좋은 결과를 만든 좋은 경험이었습니다.
미국 UTSW 연구자들은 본 연구에서 구체적으로 주로 전기생리학 세포 실험을 통해서, DMH의 GLP-1R 신경세포가 직접 ARC의 AgRP/NPY 신경세포를 직접적으로 억제한다는 실험 결과들을 보여주었습니다. 또한 GLP-1 약제에 의한 세포 작용 기전도 규명하였습니다. 더 나아가 DMH GLP-1R 신경과 ARC AgRP/NPY 신경을 억제하면, GLP-1 약제의 체중 감소 효과가 줄어든다는 것을 보여주어, 동물실험에서 약제의 체중 감소 효과 기전 결과를 발표했습니다.
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4) 연구 결과의 도출까지 여러 난관이 있었을 것 같은데요. 결과 도출에 있어 고비가 되었거나 예상 밖의 상황으로 주춤했던 날들에 대한 이야기와 또 어떻게 지나가셨는지도 궁금합니다.
사람과 쥐를 연계하는 기획이 어려웠습니다. 사람은 자신의 심리와 증상을 설문지로 직접 알려 줄 수 있습니다. 하지만, 직접적인 신경 조작이나 측정이 어렵습니다. 반면 쥐는 신경 조작과 측정이 가능합니다. 하지만, 직접적인 심리를 측정할 수 없습니다. 따라서, 쥐와 사람을 같은 주제로 직접 연결해서 완전 똑같은 실험을 한다는 것은 매우 어려웠습니다. 하지만, 서로 상호보완적인 측면을 생각한다면, 사람과 쥐를 연계하여 연구를 기획한다면, 직접 심리를 측정하고, 그 담당 신경을 조작하거나 측정할 수 있습니다. 이를 위해, 사람과 쥐를 연계한 중개연구를 기획하였습니다. 배부름이라는 사람과 쥐의 공통적인 심리를 연구하기로 하였으나, 사람과 쥐를 구체적으로 실험 기획을 하는 과정에는 어려움이 많았습니다. 지금까지 아무도 사람과 쥐에서 배부름을 측정하거나 배부름 관련 행동실험을 개발한 과거 예가 없었습니다. 또한, 사람과 쥐의 차이점들을 극복하는 것도 숙제였습니다. 이런 과거 검증된 방법이 없는 새로운 도전에 대해 너무 위험하고 도전적이라는 우려의 목소리도 있었습니다. 하지만, 수많은 시행착오와 고민과 문헌조사를 통해 사람과 쥐의 배부름과 관련 신경을 과학적으로 연구할 수 있는 방법들을 고안할 수 있었습니다. 사람과 동물을 연결하는 연구와 과거 예가 없는 연구를 도전하는 여러분들에게 우리의 도전이 도움이 될 수 있으면 좋겠습니다.
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5) 서울대학교 의과대학을 졸업하고 내분비내과 진료 교수까지 10년 동안 임상의로써의 길에서 기초의학으로 방향 전환을 하셨는데요. 내분비내과의 선택 시 마음과 임상의학에서 기초의학으로 전공을 변경하신 이유와 기초의학에서도 왜 신경과학이었는지도 궁금합니다.
고등학교 시절부터 “지능”에 대한 연구를 하고 싶었습니다. 당시 인공지능 관련 주제로 MIT 여름 과학 캠프를 가기도 했습니다. 이후 의대에 와서 인간을 이해한 이후로는 인간의 생물학적 지능에 대해 관심을 가졌습니다. 신경과 교수님과도 진로 상담을 했지만, whole body human physiology를 이해하고 그다음에 뇌와 몸의 상호작용을 연구하고 싶어서 먼저 physiology 이해를 위해 내분비내과를 선택했습니다.
이후 내분비내과에서 당뇨병 환자를 진료하면서, 환자분들이 심근경색 등 큰 고생을 하고, 혈당 조절을 위해 입원까지 한 상태에도, 과자에 대한 욕망을 참지 못하고, 몸에 피해를 주고, 후회할지 알면서도 계속 먹는 모습을 보며 매우 신비롭게 느꼈습니다. 이와 같이 나쁜지 알고 줄이고 싶지만 계속할 수밖에 없게 만드는 강한 중독적 욕망이 인류에 가장 중요한 문제라고 생각하게 되었습니다. 이후 식욕과 음식 중독에 대한 연구로 점점 나아가며, 사람 뇌의 fMRI 실험이나 쥐의 뇌 수술 실험들을 병행했습니다. 어느 정도 진료 현장에서 음식 중독 환자들의 경험과 임상시험을 한 이후에는, 진료하는 시간을 없애고, 기초 동물 연구와 사람 연구 시간을 더 많이 투자하는 것이 인생의 승부수를 던질 수 있다는 생각에, 10년 전 내분비내과 진료 현장을 떠나 뇌신경과학으로 쥐와 사람의 뇌를 연구하기로 했습니다.
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6) 10년간 식욕에 관련된 연구를 해오신 것으로 알고 있습니다. 동물모델 연구와 피험자 임상시험을 융합하는 기초-임상 중개연구를 통해 폭넓은 신경과학연구를 진행해오시면서 향후 계획하고 계신 미개척 분야에 대한 계획을 여쭤봐도 될까요? 현재 시스템 속에서 온전히 연구를 하기 위한 기초의학 분야의 정책적으로 미흡한 부분과 개선을 위한 발전적인 방향에 대하여도 의견 부탁드립니다.
현재 10년간 식욕에 대해, 쥐, 원숭이, 사람의 다양한 연구와 신경 회로 관찰/조작 실험 기법들을 구축하였습니다. 향후에는 어떻게 식욕이 근원적으로 어린 시절부터 만들어지는지, 또 어린 시절 만들어진 식습관, 음식에 대한 반응, 특정 음식에 대한 중독적 갈망이 성인 시기에 어떻게 어떤 상황에 (스트레스 등) 유발되는지 더욱 연구를 집중하려 하고 있습니다. 더 나아가 비만이라는 것이 단일 원인에 의한 1가지 질병이 아니라, 1형 당뇨/2형 당뇨/MODY처럼 다양한 서로 다른 원인에 의한 질병이라는 것이라고 생각하기에, 예를 들어 “1형 비만”, “2형 비만(음식 중독 주도 형)” 등으로 비만의 보다 정확한 원인 biotype 기반 분류 체계와 감별진단 평가 방식을 개발하려 합니다. 그 다음에는 각각 비만 subtype 별로 특이적인 치료법을 개발하려 합니다. 예를 들어 음식 중독이 가장 중요한 원인인 사람에게는 도파민 회로 관련 중독 치료를 약이나, 전자 약, 디지털 치료기기로 제공하는 방식입니다.
온전히 연구를 하기 위한 기초의학 분야의 정책적 발전 방향에 대해서는, 기초의학 분야를 선택해도 안정적으로 본인의 연구에 즐겁게 몰입할 수 있어서, 그 모습이 의대생이 보기에도 매우 부럽고 하고 싶은 롤 모델들이 많아지는 것이 중요하다고 생각합니다. 역사적으로는 이제 막 시작했습니다. 새로운 의사과학자 세대들 중에서 우수한 능력과 열정의 연구자들이 많기에 이분들 중에서 멋진 롤 모델들이 많이 나올 것이라 예상합니다. 이런 신진 의사과학자들이 안정적으로 연구하기 위한 제도적 뒷받침이 필요합니다. 가장 기본적으로는 안정적인 연구비 투자가 필요합니다. 좀 덜 알려졌지만 더 실질적으로 중요한 제도는 연구 중심 커리어를 선택한 신진 의사과학자에게, 진료와 연구를 진료 5-20%, 연구 80-95% 시간 투자를 할 수 있는 특수한 트랙의 자리들을 많이 만드는 것이 가장 시급하다고 생각합니다. 정부가 새로운 과감한 정책을 시행하면 좋겠습니다. 인센티브 정책으로, 병원장 등 기관장이 진료 80%, 연구 20%의 의사 1명을 고용하는 것보다, 진료 10%, 연구 90%의 의사 1명을 고용하면, 이 병원에게 2억 원을 준다 하는 등의 유인책을 시행하면 여러 병원들은 젊은 신진 의사과학자에게 진료 10%와 연구 90%를 하라고 top-down으로 병원장이 지시할 것입니다. 신진 의사과학자나, 과장님이 먼저 이런 요구를 하기에는 병원장에게 끼치는 경제적 손해가 크기에 말하기 너무 어려운 상황이라고 생각합니다. 부디 정부가 인센티브 유인책을 시행해서, 병원장/학장의 결정에 영향을 미치면 좋겠습니다. 이렇게 되면 상당수의 젊은 의사과학자들이 진료 10%, 연구 90%로 병행할 수 있을 것입니다. 저처럼 너무 극단적이고 위험해 보이는 선택을 강요했던 현실은 이제 없었으면 좋겠습니다.
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7) 기초의학의 길이 많은 의대생들이 선택하는 길이 아니지만, 이런 학생과 이런 전공의들은 이 길을 선택하면 인생을 선하고 아름답게 살수 있다 강력 추천 조건이 있으실까요?
조건이 있습니다. 연구를 좋아해야 합니다. 만일 본인이 봉사를 좋아하고 본인 손에서 환자가 살아나는 것을 더 좋아한다면 명의로 가는 길을 추천합니다. 하지만 만일 본인이 암, 욕망, 면역 등 너무너무 신나고 좋아하는 다른 질문이 있다면, 그래서 이 질문을 위해 계속 고민하고 도전하는 그 시간이 기쁘다면, 기초연구의 길을 선택한다면 인생이 행복하고 아름다울 것입니다.
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8) 작년 춘계학술대회 및 학연산 심포지엄에서 강의하신 ‘욕망과 스트레스의 뇌과학: 인생에 호르몬이 필요한 순간’은 과학으로 인문학을 설명하는 흥미로운 시간이었습니다. 다시 한번 또 듣고 싶을 정도입니다. 교수님의 신경과학 연구가 비만, 식욕, 쾌락의 기전을 통해 치료제 개발 질병의 치료를 넘어 사람들의 삶에 어떤 영향을 미쳤으면 하는 교수님의 인문학적 바람을 듣고 싶습니다.
사람들이 본인이 겪는 욕망의 문제들에 대해서, “나는 어쩔 수 없어”라고 생각하지 않았으면 좋겠습니다. “인사이드 아웃”등 영화처럼 이런 감정과 마음의 움직임들이 따로 기전이 있다는 것을 인정한다면, 자신이 욕망에 끌려가지 않고, 인생을 주도적으로 선택하고 욕망을 이길 수 있다고 생각합니다.
이렇게 인생과 자아에 대해, 철학적으로 다르게 보는 기회가 되면 좋겠습니다.
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