공격성 프로락틴분비종양 환자에서 EGFR/ErbB2를 표적으로 하는 라파티닙 약물 치료 효과

(EGFR/ErbB2 targeting lapatinib therapy for aggressive prolactinomas)

  프로락틴분비종양 환자 중 약 10~20% 에서는 도파민 작용제 약물 치료에 반응이 없다. 기존 중개 연구 결과에 따르면, ErbB 신호 활성화가 프로락틴분비종양의 공격적 특성을 유발하는 것으로 알려져 있다. 라파티닙은 ErbB1-epidermal growth factor receptor (EGFR)/ErbB2-human EGFR2 (HER2) 티로신 키나제의 억제제이다. 본 연구에서는 공격성 프로락틴분비종양 환자에서 라파티닙의 치료효과를 분석하였다.

  본 연구는 다기관 전향적 제 2상 임상연구로 삼차 의료기관에서 진행되었다. 최대용량의 도파민 작용제를 사용함에도 불구하고 뇌하수체 종양의 크기가 자라는 공격성 프로락틴분비종양 환자를 대상으로 하였고, 매일 1250 mg의 라파티닙을 6개월간 경구로 복용하였다.

  본 연구의 일차 목표는 자기공명영상검사상 뇌하수체 종양 크기가 40% 이상 감소하는 것 이였고, 종양 반응율은 고형암에서 일반적으로 사용되는 반응 분석 기준표를 바탕으로 계산하였다. 이차 목표는 혈중 프로락틴 수치 감소, EGFR/HER2 발현과 반응율의 상관관계, 및 안정성 분석 이였다.

  초기에는 24명의 환자를 대상으로 연구를 진행하고자 하였으나, 본 연구의 엄격한 선정 기준으로 인해 임상 연구 참여를 희망한 7명의 환자 중 4명만 참여하였다. 일차 목표인 뇌하수체 종양의 크기가 40% 이상 감소되는 현상은 모든 환자에서 관찰되지 않았다. 하지만, 3명에서 종양의 크기가 유의미하게 커지지 않고 유지되었다. 이중 2명은 뇌하수체 종양 직경이 6% 증가하였고 1명은 16.8% 감소하였다. 혈중 프로락틴 수치 변화는 뇌하수체 종양 크기 변화와 상관관계가 없었는데, 2명의 환자에서 각각 28% 및 59% 가량 혈중 프로락틴 수치가 증가되었다. 프로락틴분비악성 종양이 있던 4번째 환자는 뇌하수체 종양의 크기가 커지고 혈중 프로락틴 수치가 증가하여 라파티닙 복용 시작 3개월째 투약을 중단하였다. EGFR/HER2 발현 정도와 치료 반응율 간의 상관관계는 없었다. 모든 환자에서 라파티닙 복용시 유의한 부작용은 없었다. 2명의 환자에서 회복 가능한 1단계 간수치 상승, 2명에서 2단계 피부 발진, 그리고 2명에서 1단계 무증상 서맥이 관찰되었다.

  라파티닙과 같은 경구용 티로신 키나제는 기존 치료에 반응이 없는 공격성 프로락틴분비종양 환자의 효과적인 치료 옵션 적용 가능할 것으로 판단된다.

아동기 성장호르몬 치료 후 장기 사망률 분석: SAGhE 코호트 연구

(Long-term mortality after childhood growth hormone treatment: the SAGhE cohort study)

  유전자 재조합 인간 성장 호르몬제제는 지난 30년 이상 사용되어 왔으며, 다양한 효과가 알려지면서 최근 전 세계적으로 사용이 증가하고 있다. 성장호르몬 과보충에 의해 사망률을 증가시킬 수 있다는 우려가 있으나, 관련된 연구는 부족한 실정이다. 본 연구에서는 유전자 재조합 인간 성장호르몬 제제 관련 장기적인 사망률을 연구하기 위해 유럽 8개국에서 성장호르몬 치료를 받은 젊은 성인 환자 코호트 (SAGhE)를 대상으로 자료를 분석하였다.

  SAGhE 코호트는 벨기에, 프랑스, 독일, 이탈리아, 네덜란드, 스웨덴, 스위스, 영국 총 8개국의 환자로 구성되었다. 각 환자들의 기저 질환에 따른 사망률과 원인 별 사망률을 분석하였다. 사람-년수 별 사망 위험도 분석과 일반 대조군 인구 집단과 비교한 사망 예상 비율을 이용해 표준화 사망률 (SMRs)을 계산하였다.

  SAGhE 코호트내 24,232 명의 환자가 유전자 재조합 인간 성장 호르몬 제제 치료를 아동기에 받았으며, 본 연구에서는 400,000 사람-년수 이상의 추적 관찰 기간동안의 자료를 분석하였다. 성장호르몬만 결핍되었거나 특발성 저신장증이 동반된 저위험군 환자에서는 모든 원인별 사망률은 유의하게 증가하지 않았다. (SMR 1.1, 95% 신뢰구간 0.9-1.3). 재태연령에 비해 작게 태어난 아동의 경우, 모든 환자를 대상으로 분석하였을 때 모든 원인별 사망률은 유의하게 증가하였다. (SMR 1.5, 95% 신뢰구간 1.1-1.9) 하지만, 이 결과는 프랑스 환자군들의 사망률 증가에 의해서 영향을 받은 것으로 확인되었다. 중등도 혹은 고위험군에 해당하는 환자들의 경우, 사망률은 유의하게 증가하였다. (각각의 SMR 3.8, 95% 신뢰구간 3.3-4.4, SMR 17.1, 95% 신뢰구간 15.6-18.7) 각 위험도 별 환자 그룹내에서, 유전자 재조합 인간 성장 호르몬 제제의 평균 매일 투약 용량이나 전체 투약된 용량과 사망률은 상관관계가 없었다. 순화기 및 혈액학적 질환에 따른 원인별 사망률은 모든 위험도 환자 그룹에서 유의하게 증가함이 확인되었다.

  본 코호트 연구는 기존에 보고된 여러 문헌과 비교하여 가장 많은 환자를 대상으로 하였고, 아동기 성장호르몬 투약 후 가장 오랜 기간 동안 추적관찰 하였다는 장점이 있다. 모든 원인별 사망률은 성장 호르몬 치료를 받게 된 기저 질환과 유의한 상관관계가 있음이 확인되었다. 성장호르몬 단독 결핍증 환자나 특발성 저신장증 환자에게 유전자 재조합 성장 호르몬제제를 사용했을 경우, 모든 원인별 사망률 증가는 확인되지 않았다. 하지만, 특정 원인별 사망률은 증가됨이 확인 되었기 때문에, 추후 장기간 추적관찰을 통한 후속 연구가 필요할 것으로 판단된다.