Teprotumumab, IGF-I receptor (IGF-IR) inhibitor이 갑상선안변증 환자의 섬유아세포에 미치는 효과
Teprotumumab Divergently Alters Fibrocyte Gene Expression: Implications for Thyroid-associated Ophthalmopathy
JCEM, 2022, https://doi.org/10.1210/clinem/dgac415

그레이브스 안병증은 TSH수용체(TSHR)에 대한 자가항체(TSI)와 안구 주변 조직 및 안와 섬유아세포에서 발현하는 TSHR와의 신호전달체계에 의해서 일어난다고 알려져 있다. 따라서 그레이브스병의 자가항체의 유무와 그레이브스 안병증은 밀접한 관계가 있으며, 최근에는 이러한 TSI와 TSHR의 신호전달체계에 IGF-1 수용체(IGF-1R)의 필요성이 알려졌다. Teprotumumab은 IGF-1R의 억제제로, 여러 임상 시험에서 스테로이드 불응성 그레이브스 안병증에 효능을 보이는 것으로 알려졌으며, 안와 섬유아세포의 interleukin 6 (IL-6), interleukin 8 (IL-8) 등의 발현을 억제하며, hyaluronan (HA)의 생성을 통한 염증을 완화한다는 등의 연구 결과는 있으나, 아직까지 안병증의 severity와 activity를 조절하는 기전이 명확하게 알려져 있지는 않다. 본 연구에서는 정상인의 섬유세포와 그레이브스 안병증 환자의 안와 섬유아세포에서의 teprotumumab의 효과를 여러가지 실험을 통해 비교함으로써, 그레이브스 안병증에서의 teprotumumab의 임상적 의미를 보고자 하였다.

40명의 그레이브스 안병증 환자와 10명의 healthy control 환자가 연구에 참여하였다. 두그룹에서 섬유세포는 이들의 말초혈액 단핵세포(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)에서 CD31– CD45+CD34+CXCR4+Col-I+TSHRhigh 로 FACS을 통하여 추출하였다. 심한 그레이브스 안병증 환자들 중 안와 감압수술을 받았던 5명의 환자들에서는 안와 섬유아세포를 추출이 감압 수술시에 제거되는 조직에서 추출하였다. 추출된 섬유세포는 TSHR, Tg, NIS, 와 TPO 등의 유전자 발현이 있었으며, teprotumumab (50 μg/mL)을 7-9 일 처리하였을 때 대조군에 비하여 갑상선자극호르몬(Thyroid Stimulating Hormone, TSH)에 의하여 유도되는 유전자들의 발현이 의미있게 감소하였다. 즉, teprotumumab은 TSH의존적인 다양한 유전자들의 감소를 유도함을 시시하였다. 연구진은 PBMC에서 유래한 섬유세포 혹은 그레이브스 안와조직 유래 섬유아세포에서 갑상선자극호르몬에 의하여 증가되는 B cell-activating factor (BAFF)와 soluble IL-1 receptor antagonist (sIL-1RA), IL-23 및 IL-10 등의 발현 및 분비가 teprotumumab에 의하여 억제되는 것을 밝혔다. 또한 teprotumumab의 처리는 TSH를 처리하였을 때 섬유아세포에서 변화하는 Th1 혹은 Th17으로 분화할 때 필요한 주요 cytokine인 IL-23p19 mRNA와 IL-23의 생성을 감소, IL-12p35 mRNA와 IL-12의 생성은 증가시켜, IGF-1 관련 신호기작이 IL-23와 IL-12의 균형에 중요한 역할을 함을 증명하였다.

결론적으로, Teprotumumab은 섬유세포 및 안와 섬유아세포에서 그레이브스 안병증의 주요한 조직 리모델링 및 면역세포의 분포등과 관여하는 다양한 신호전달체계에 영향을 미쳤다.

TPD-L1 억제제 치료 이후 발생하는 갑상선 기능 이상 연관 위험인자: 증가한 TSH 수치, TgAb의 유무, 기존에 ramuicirumab 혹은 TIKI의 사용
Elevated TSH Level, TgAb, and Prior Use of Ramucirumab or TKIs as Risk Factors for Thyroid Dysfunction in PD-L1 Blockade
JCEM, 2022, https://doi.org/10.1210/clinem/dgac415

최근 면역항암제는 항암제 사용의 판도를 바꾸는 정도로 굉장히 많은 사용되고, 효과를 보이고 있다. 그러나 면역항암제 사용은 다양한 면역 관련 부작용을 유도하는 것으로 알려져 있으며, 특히 내분비 기관에서의 다양한 면역 반응을 일으킨다고 알려져 있다. 이 중 갑상선염을 포함하는 갑상선 기능 이상, 혹은 갑상선 파괴를 동반하지 않은 갑상선 기능 저하증 등은 흔하게 일어나며, T 세포를 직접적으로 공격하는 PD-1억제와 CTLA-4 억제제를 동시에 쓰거나 갑상선 자가항체 (TgAb 혹은 TPO Ab) 등의 유무는 치료 후 갑상선 기능이상의 연관 위험인자로 보고된 바 있으나, 암세포에서 발현하는 PD-L1에 대한 억제제의 경우에는 갑상선 기능이상의 발생과 관련된 위험인자는 알려진 바가 없다. Ramucirumab은 VEGFR-2 항체로 다양한 암 종에서 사용이 되는 약으로, 비슷한 신호전달체계를 막는 항암제로는 multi-targeted TKI(Tyrosine kinase inhibitor)로 sorafenib 및 lenvatinib등이 있으며, 최근에는 PD-1 억제제에서 이러한 TKI 사용이 갑상선기능저하증의 위험인자로 제시되기도 하였으나, PD-L1억제제에서는 알려진 바가 없다. 본 연구에서는 PD-L1억제제 사용하는 환자들에서 갑상선 연관 부작용이 일어나는 것과 관련된 위험인자를 도출하고자 하였다.

본 연구는 2015년 11월 2일부터 2022년 2월 28일까지 내원한 171명의 PD-L1 억제제를 사용한 환자들을 단일센터에서 모집하여 시행된 전향적 코호트 연구이다. 23명의 환자들이 기존에 다른 면역항암제를 사용한 경력, 혹은 갑상선 질환의 과거력 등으로 제외되었고 총 148명의 환자들이 모집되었다. 이들 중 102명은 atezolizumab을 46명은 durvalumab을 사용하였다. 15명의 환자들이 갑상선 연관 합병증이 발생하였으며, 발생하지 않은 그룹과의 임상양상에서 tumor type (폐암, 유방암, 위암, 신장암) 및 약제의 종류(atezolizumab 혹은 durvalumab)는 관련이 없었으며, baseline의 TSH 수치는 부작용이 발생한 군에서 2.11(uIU/mL), 부작용이 발생하지 않은 군에서는 1.47(uIU/mL)로 차이는 없었으나 (P=0.052), TSH 수치가 4.94를 초과하는 cut-off value로 나누었을때에는 의미있는 차이를 보였다(P=0.023). 또한 TGAb의 유무 (P=0.007), 기존에 ramucirumab 혹은 다른 multi-TKI의 사용유무도 관련 있었다 (P=0.035). 다중 회귀 분석에서 정상범위보다 증가한 TSH 수치, TgAb의 양성, RAM 혹은 multi-TKI의 사용은 갑상선 기능 이상과 유의한 연관성을 보였다(ORs:7.098 (95% CI 1.154-43.638), 11.927 (95% CI 2.526-56.316), 8.476 (95% CI 1.592–45.115)).

결론적으로 본 결과는 PD-L1억제제 치료시 발생하는 갑상선기능이상과 연관된 위험인자로 증가한 TSH 수치, TgAb의 유무, 기존에 ramucirumab 혹은 TKI의 사용 등을 제시한다.