쿠싱병 환자들에게서 조절되지 않는 코티솔 과다는 대사질환, 심혈관질환, 인지 및 심리적 변화 및 사망률과 관련이 있다. 이러한 의미에서 쿠싱병을 가진 환자의 관련 임상 문제는 상당한 이환율과 사망률 증가이다. 접형골경유수술을 통한 종양의 제거는 1차 치로로 남아 있지만 수술 후 쿠싱병이 관해되지 않거나 재발되는 경우가 많다. 실제로 쿠싱병 환자의 1% 정도가 접형골경유수술 후에도 관해되지 않으며, 장기적으로 추적하였을 시 약 8~66%의 환자가 재발한다고 알려져 있다. 쿠싱병 환자에서 관해 혹은 임상적 양상을 예측하기 위해 여러 역학 변수 및 생화학적 표지자를 찾고자 하는 노력은 이전부터 있어왔으나, 장기 임상적 예후와 수술 후 쿠싱병의 관해를 예측하기 위한 분자 표지자는 현재까지 확인되지 않았다. 따라서 본 연구에서는 스페인의 여러 병원에서 부신피질자극 호르몬 분비 뇌하수체 종양 (ACTHoma) 에 의한 쿠싱병 환자 60명을 분석하여 여러 임상, 생화학, 및 분자 (소마토스타틴, 그렐린, 도파민 수용체 발현 포함) 표지자를 평가하였으며 환자들의 임상적 예후 및 관해를 예측하기 위한 모델을 구성하고자 하였다. CRHR1과 MKI67발현은 관해된 환자에서 더 높게 나타났다.

2004년부터 2018년까지 수술 받았으며 최소 2년 이상 추적 관찰된 ACTHoma 환자 60명이 분석에 포함되었다. 이 중 53명 (88.3 %)이 여성이였으며, 34명 (56.7 %)가 미세선종 이였다. 이 코호트에서 45명의 환자가 수술 후 관해에 도달되었으며, 이 중 12명의 환자가 재발하였다. 첫 수술 후 관해된 환자들은 종양 크기가 더 작고 혈청 프로락틴 수치가 더 높았으며 수술 후 혈청 코리솔 수치가 더 낮았다. 재발한 환자들은 진단시 late-night salivary cortisol 수치가 더 낮았으며, 더 낮은 TSH level, 진단 후 수술까지 더 짧은 유병기간을 보였다. 수술 전 ACTH 수치가 높을수록 낮은 생화학적 관해률과 연관성이 있었으며 높은 혈청 ACTH 수치는 쿠싱 재발과 연관성이 있었다. 수술 후 관해된 환자들의 종양조직은 더 낮은 SSTR1 발현 수준을 보였다. 다른 소마토스타틴 수용체와 도파민, 그렐린 수용체 발현수준은 수술 후 관해유무와 연관성이 없었다. CRHR1과 MKI67의 발현 증가는 완치된 환자에서 관찰되었다. 미세선종에서 SSTR5의 발현이 거대선종에 비해 높게 나타났다. 흥미롭게도 SSTR1의 발현은 재발된 환자의 종양조직에서 다 낮았다. 다른 분자 표지자들의 발현 수준은 본 연구에서 재발과 관련이 없었다.

이항 로지스틱 회귀분석을 시행하였을 때 재발 예측과 관련된 임상적, 생화학적, 그리고 분자적 표지자는 없었다. 관해와 연관된 임상적 변수들은 종양 크기(OR: 1.124), 수술 후 혈청 코티솔 (OR: 1.199), 수술 후 1 mg 덱사메타손 억제검사결과 (OR: 1.741), 기저 프로락틴 수치 (OR0.762)가 있었으며, SSTR1(OR: 3.052)와 CRHR1(OR: 0.175) 발현도 관해와 유의하게 연관 있었다. 관해와 가장 크게 관련된 두 가지 임상변수 (종양 크기와 수술 후 혈청 코티솔 포함한 모델 (model 1, p<0.001)은 AUC 0.888인 ROC 곡선을 생성하였으며 SSR1와 CRHR1 발현을 포함한 모델 (model 2, p<0.001)은 AUC 0.913인 ROC 곡선을 생성하였다. 4가지 변수를 모두 포함한 모델 (model 3, p<0.001)의 경우 AUC가 1인 ROC 곡선을 생성하였다. (하기 그림)

ROC curve analysis of different clinical-molecular models to predict remission in patients with adrenocorticotropin (ACTH)-secreting pituitary tumors. Clinical models include the 2 clinical variables most significantly associated with remission (model 1: tumor size and postsurgery serum cortisol; model 2: the molecular expression of SSTR1 and CRHR1; or model 3: the combination of the previous clinical variables and molecular markers).

본 연구는 쿠싱병에서 SSTR1, CRHR1이라는 분자표지자가 ACTHoma의 병태생리를 이해할 수 있는 도구로 사용될 수 있는 가능성을 제안하였으며 임상적 특성과 함께 환자의 임상 양상과 수술 후 관해를 정확하게 예측할 수 있음을 보여주었다. 향후 더 큰 규모의 집단과 다양한 인종을 대상으로 한 연구에서 검증되어야 할 것이다.

쿠싱병은 뇌하수체 종양에서 부신피질자극호르몬(ACTH)이 과도하게 분비되어 부신에 의해 코티솔이 과잉 생산되는 질환이다. 코티솔 정상화는 심혈관 질환, 포도당 대사 장애, 심각한 피로와 약화, 정서 불안정, 우울증 및 인지 장애를 포함한 이환율을 감소시키며 사망률의 개선으로 이어질 수 있다. 접경형동수술을 통한 뇌하수체 종양의 제거는 첫 번째 치료 옵션이나, 수술 후 관해가 되지 않았거나, 재발한 경우, 그리고 수술을 할 수 없는 경우, 방사선 치료의 효과를 기다리는 동안 약물치료를 하게 된다. Osilodrostat은 11β-hydroxylase의 억제하는 경구 약물로 이미 LINC 3 study에서 48주간 투여시 쿠싱병 환자에서 코르티솔 수치 낮추는데 효과적인 것으로 나타났다. 이 논문에서 저자들은 Osilodrostat의 장기적인 효과와 안전성에 대한 extended study에 대한 결과를 보고하였다.

LINC 3 연구에 포함된 137명의 환자 중 113명이 core phase까지 마무리하였고 이 중 106 (77.4 %)명의 환자들은 extension phase에 참여하였다. 모든 환자가 72주의 치료를 완료하거나 중단한 후 종료된 연장 기간 동안 환자들은 open-labeled osilodrostat으로 치료 받았다. 대부분의 환자는 뇌하수체 수술(87.6 %), 약물 치료(74.5 %), 뇌하수체 방사선 조사(16.1 %)를 받은 경험이 있었다.

Patient disposition. *Both deaths were assessed as unrelated to osilodrostat: one case of fatal viral gastroenteritis with cardiopulmonary failure and one suicide.

Osilodrostat을 치료받은 기간은 평균 130주(중앙값, 범위 1-245주) 였으며, core phase가 종료된 이후 extension phase가 종료될 때까지 평균 osilodrostat의 용량은 7.4mg/일 (중앙값, 범위 0.8-46.6 mg/day)였다. 총 137명의 환자 중 124명의 환자(90.5 %)에서 1회 이상의 osilodrostat 용량이 감량되었으며, 85명의 환자(62.0 %)에서 1회 이상 약이 중단된 적이 있었다. 첫 48주 동안 감소된 24시간 소변 유리 코르티졸은 extension phase 동안 정상 상한치 이하로 유지되어 있으며, 평균 아침 혈청 코티솔 수치는 정상 범위 내로 유지되었다. Late-night salivary cortisol(LNSC) 또한 기준치보다 낮게 유지되었다. 추적 관찰기간동안 쿠싱병과 관련된 심혈관 및 대사합병증 지표들은 core phase 종료 시점과 비교하여 적어도 유지되거나 더 개선되었다.

Mean (+s.d.) mUFC and median (IQR) osilodrostat dose over time.

Mean (+s.d.) morning serum cortisol

연구 기간 중 가장 흔한 부작용은 메스꺼움(n = 62, 45.3 %), 두통(n = 50, 36.5 %), 피로(n = 45, 32.8 %)였다. 저코티솔증 관련 부작용들은 총 74 (54.0 %)명의 환자에서 발생했으며 연구 첫 26주 동안 가장 흔했다. 부신호르몬 전구체와 관련된 부작용은 총 80 (58.4 %)명의 환자에서 발생했다. 뇌하수체 종양 크기 증가로 총 13명의 환자가 치료를 중단했다. 연구시작 전부터 72주까지 MRI상에서 뇌하수체 종양의 용적은 평균적으로 1.0 mm3 증가하였다. 고혈압 또는 당뇨병약제를 복용하는 환자의 40 %(n = 34/85)와 23 %(n = 10/43)는 약제 용량 혹은 수가 증가되었으나, 40 %(n = 34/85)와 49 %(n = 21/43)는 고혈압 또는 당뇨병 약제가 중단하거나 용량이 감소되었다.

Occurrence of AEs of special interest by time interval. Shaded area indicates the core phase. n is the number of patients with ≥1 scheduled visit or AE during the time interval. *Maximum exposure 245 weeks.

이 연구를 통해 osilodrostat의 효과는 평균 103주 (최대 245주) 기간 동안 지속됨을 확인하였으며 심혈관 및 대사 관련 표지자들과 고코티솔증과 동반된 신체적 징후, 및 환자 삶의 질이 지속적으로 개선됨을 확인하였다.