과도한 비만과 인슐린 저항성은 제2형 당뇨병을 유발할 뿐만 아니라 박출률이 보존된 심부전(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) 발생과 연관이 있다. 비만한 HFpEF 환자를 표적한 치료제로서 허가받은 약제는 아직 없는 상태로, 이번 연구는 비만과 HFpEF을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 주 1회 세마글루타이드 2.4mg (상품명: 위고비)의 효과와 안전성을 확인하기 위해 시행되었다.

연구 결과 위고비 투약은 위약 군 대비 심부전 관련 증상 및 신체 활동의 제한과 체중을 유의하게 감소시켰다. 본 연구에는 선별되기 최소 90일 전 당화혈색소가 10% 미만이면서 당뇨병을 진단받았고 체질량지수(BMI)가 30 kg/m2 이상인 HFpEF 환자 616명이 모집되었다. 평균 나이는 69세였고 44.3%가 여성이었으며 평균 BMI는 36.9 kg/m2였다. 이들은 위고비 주 1회 투여 군과 위약 군에 배정되어 52주 동안 치료받았다. 1차 목표점은 등록 당시 대비 52주째 심근병증 설문지 임상요약 점수(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score, KCCQ-CSS; 0-100 점으로 점수가 높을수록 증상과 신체적 한계가 적음) 및 체중 변화로 정의했다. 2차 목표점은 등록 당시 대비 52주째 6분 보행검사 변화와 사망, 심부전 사건, KCCQ-CSS 등 변화를 포함한 계층적 복합 목표점, CRP 수치 변화를 포함했다. 연구 결과 52주째 KCCQ-CSS 평균 변화 점수는 위고비 군 13.7점, 위약 군 6.4점이었고 두 군간 차이는 7.3점(confidence interval [CI] 4.1~10.4)으로 통계적으로 유의했다. 평균 체중 변화율은 위고비 군 -9.3%, 위약 군 -3.4%였고 두 군 간 차이는 -6.4%p (95% CI -7.6~-5.2)로 위고비군의 체중이 의미 있게 더 감소했다. 2차 목표점인 두 군 간 6분 보행검사 차이는 14.3m로 위고비 군에서 더 좋은 결과를 보였으며, 계층적 복합 목표점도 위고비 군이 위약 군보다 더 좋은 결과를 얻을 가능성이 1.58배 컸다 (win ratio 1.58, 95% CI 1.29~1.94). 위약 군 대비 위고비 군의 CRP 수치 관련 추정 치료율은 33% 유의하게 개선되었으며, 중증 이상반응은 위고비 군 55명(17.7%), 위약 군 88명(28.8%)에게서 보고됐다.

이번 연구와 더불어 지난해 발표된 당뇨병을 제외한 비만한 HFpEF 환자 대상의 임상 3상 연구를 통합 분석한 결과(Lancet 2024; 403: 1635-48)에서도 위고비의 효과와 안전성이 입증됐다. 이들 연구 결과를 통해 위고비는 당뇨병 여부와 관계없이 비만한 HFpEF 환자에게 안전하고 효과적인 치료 옵션으로서 입지를 다졌다고 평가할 수 있겠다.

국내외 진료지침에서 만성 콩팥병 동반 2형 당뇨병 환자에게 GLP-1 제제를 고려할 수 있다고 명시했지만, 이를 뒷받침하는 강력한 근거는 없었다. 이에 대한 답을 줄 것으로 기대를 모았던 연구가 FLOW (Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly) 임상 3상이다.

2019년 시작된 FLOW 연구는 28개국 400개 이상 기관에서 중등도~중증 만성 신장 질환(chronic kidney disease, CKD)을 동반한 당뇨병 환자 3533명을 대상으로 신장 손상 진행 및 신장 질환 위험을 예방하기 위한 표준 치료 보조 요법으로서 주 1회 세마글루타이드 1.0mg(상품명: 오젬픽)와 위약의 효과를 비교했다. 연구는 1차 목표점으로 등록 당시 대비 eGFR 50% 이상 지속 감소, eGFR 15 mL/min/1.73m2 미만 지속 시작, 투석 또는 신장이식 등 만성 신대체 요법 시작, 신장 질환에 의한 사망, 심혈관 질환에 의한 사망 등 5가지 복합 평가 변수를 통해 평가했다. 2차 목표점은 eGFR 변화, 주요 심혈관계 사건 발생, 모든 원인에 의한 사망 등으로 설정했다.

연구 결과 중앙 추적기간은 3.4년이었으며, 사전에 지정된 중간 분석에서 유효성 기준을 충족하며 지난해 10월 조기 중단이 권장되었다. 오젬픽 군은 위약 군과 비교해 1차 목표점 발생 위험이 24% 낮았다(HR 0.76, 95% CI 0.66~0.88). 2차 목표점도 오젬픽 군이 위약 군에 비해 심장마비 및 기타 주요 심혈관 질환으로 사망할 확률이 29% 낮았으며, 시험 기간 동안 모든 원인으로 사망할 확률은 20% 낮았다. 심각한 부작용은 위약 군에 비해 오젬픽 군 참가자의 비율이 더 낮았다(53.8% vs. 49.6%).

이번 FLOW 연구 결과는 오젬픽이 만성 콩팥병을 동반한 당뇨병 환자를 위한 첫 번째 GLP-1 제제가 될 수 있음을 시사한다. 이에 따라 주요 가이드라인에서 GLP-1 제제의 권고 등급을 높이거나 병용 투여를 권장할 가능성이 있다. 향후 GLP-1 제제가 당뇨병 여부와 관계없이 만성 콩팥병 환자를 대상으로 표준 치료와 병용할 경우 추가 혜택이 있을지 이후 연구 결과들을 주목해 봐야 할 것이다.