동맥경화성 심혈관 질환은 혈관 내피층 아래에 콜레스테롤 등의 지방침착물, 염증세포 및 기타 세포외 기질이 쌓이고 평활근세포의 이동 및 증식으로 혈관벽이 두꺼워지는 의학적 상태를 의미합니다. 2019년도 WHO 데이터에 따르면 심혈관질환은 전 세계 사망 원인 1위를 차지하고 있으며, 허혈성 심장질환에 의한 사망률은 전체 사망의 16%, 뇌졸중에 의한 사망률은 11%로 보고되었습니다. 더욱이 이 통계는 최근 15년간 상위를 유지하여, 이들 질환이 고령화 사회의 심각성을 나타내고 있으며, 초고령화 사회에 진입한 한국에서도 반드시 해결해야 할 질병입니다.

동맥경화증은 혈중 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤 수치 상승에 의해 혈관 내피에 면역세포가 침윤되는 것이 특징입니다. 정상 혈관 조직에서도 수지상 세포나 림프구 등의 면역세포가 존재하지만, 질환이 진행됨에 따라 혈관에 존재하는 면역세포의 수와 종류는 크게 증가합니다. 동맥경화증이 유발된 병변부에는 대식세포, 수지상세포, 림프구 등이 크게 증가하며, 많은 연구에서 이들 면역세포가 혈관평활근세포, 혈관내피세포와 상호작용을 통해 동맥경화 병변을 진행시킬 수 있다는 점이 확인되었습니다. 따라서 면역세포를 조절함으로써 혈중 지질을 변경하지 않고도 죽상경화성 병변 부담을 줄일 수 있으며, 동맥경화성 심혈관질환의 새로운 진단 및 치료기술 개발을 위해 플라크를 구성하는 면역환경에 대한 깊은 이해가 필요합니다.

최근 단일세포 전사체 분석(single-cell transcriptomics)기술이 획기적으로 발전하여 다양한 질병 연구에 활용되고 있으며, 동맥경화성 심혈관질환 연구에도 활발히 활용되고 있습니다. 단일세포 전사체 분석은 이전의 다수 세포가 포함된 조직 전체의 RNA 발현 양상을 분석하는 방식과 달리, 조직 내 각각의 단일세포에서 발현되는 전체 RNA를 분석하는 기술입니다. 이를 통해 세포 유형, 기능 상태, 활성화 상태 등을 세밀하게 파악할 수 있으며, 염증성 심혈관 질환 연구에서는 특히 면역세포와 내피세포, 평활근세포의 반응을 각각 분리해 분석함으로써 염증 반응의 주요 매개체를 식별할 수 있습니다.

본 연구실은 단일세포 전사체 분석을 통해 고지혈증에 의한 동맥경화증 진행 과정에서 병변 내 면역세포와 비면역세포의 변화 양상을 성공적으로 분석한 바 있으며, 이를 통해 동맥경화 병변에서 중요한 면역세포 중 하나인 대식세포와 혈관평활근세포의 표현형을 분석하여 동맥경화 발병 과정에서 새로운 기전을 밝혀냈습니다. 이에 단일세포 전사체 분석을 활용한 동맥경화 발병 기전 연구에 관한 내용을 소개하고자 합니다.

기존 연구에 따르면, 동맥경화는 고지혈증 발생 시 혈관 내 포말성 대식세포가 생성되고, 포말성 대식세포는 염증을 유발하는 물질을 분비해 동맥경화를 촉진하는 것으로 알려져 있었습니다. 따라서 많은 연구자들은 포말성 대식세포 형성 억제법을 고민해왔고, 이를 억제하는 물질을 동맥경화 치료 후보제로 개발 해왔습니다. 그러나 본 연구실의 단일세포 전사체 분석 결과에 따르면, 포말성 대식세포는 오히려 염증성 물질을 적게 생산하며, 포말세포가 되기 이전 단계의 대식세포가 염증성 물질을 많이 분비하는 것으로 밝혀졌습니다. 특히 건강한 상태의 포말성 대식세포는 염증을 완화하는 데 도움을 줄 수 있을 것으로 예측되었습니다. 이러한 결과는 포말세포의 상세한 특성 파악은 물론 동맥경화 발병 과정에서 대식세포군들이 어떤 역할을 수행하는지에 대한 추가 연구의 필요성을 제시합니다. 또한 본 연구 결과로 동맥경화를 악화시키는 대식세포군을 제어하는 등의 새로운 동맥경화 치료법 발굴이 가능할 것으로 기대됩니다.

혈관 평활근세포 또한 대식세포 못지않게 동맥경화 발병 과정에서 중요하게 작용하는 것으로 알려져 있습니다. 특히 심화된 동맥경화 병변에는 90%정도의 세포가 평활근세포 유래인 것으로 확인된 바 있습니다. 또한 동맥경화성 염증이 진행되는 과정에서 병변부 내로 이동한 혈관 평활근세포의 표현형이 다양한 양상으로 나타날 수 있다는 점이 보고되었는데, 평활근세포의 골·연골 형성 세포로의 전환은 동맥경화성 혈관의 석회화 과정에서 매우 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있습니다. 본 연구실은 평활근세포의 표현형을 조절하여 동맥경화 칼슘 침착을 감소시키는 TXNIP (thioredoxin-interacting protein)의 새로운 역할을 규명하였습니다. 다양한 마우스 모델과 단일세포 RNA 시퀀싱 (single-cell RNA-sequencing), 동맥 평활근 일차 세포배양 등의 실험 기법을 이용하여 동맥경화 병변 내에서 칼슘 침착을 유발하는 주원인인 골·연골 형성 세포 집단을 특징화하였고, 이 세포 집단이 혈관 평활근세포로부터 대부분 기인함을 확인하였습니다. 또한 실제 병변 조직에서 골·연골 형성 세포 집단과 칼슘 침착 간의 인접한 위치 관계를 파악하였습니다. 본 연구실은 TXNIP가 중간 단계 혈관 평활근세포에서 골·연골세포 분화의 주요 기전인 BMP (bone morphogenetic protein) 신호를 억제함으로써, TXNIP가 혈관 평활근세포의 골·연골세포 전환을 억제하고 있음을 밝혀냈습니다. 이를 통해 본 연구실은 동맥경화 칼슘 침착의 억제자로 기능하는 TXNIP의 새로운 역할을 규명하였습니다.

이처럼 단일세포 전사체 분석은 심혈관 질환의 염증 반응에 관여하는 다양한 세포 유형의 복잡한 네트워크를 드러내는 데 기여하고 있습니다. 특히 이 기술들은 세포 간 및 세포 내 신호 전달 경로의 변화를 식별하여, 질환의 초기 단계부터 진행 단계까지의 생물학적 변화를 포착합니다. 나아가 단일세포 분석기술은 조직 내 공간적 정보를 확인할 수 있는 공간전사체 기법과 시너지를 이루어 향후 동맥경화증의 새로운 치료 타깃을 식별하고, 맞춤형 치료 전략을 개발하는 데 크게 기여할 것으로 기대됩니다.