중성지방이 풍부한 지단백 (triglyceride-rich lipoprotein)의 수치가 높은 경우 심혈관 위험성이 증가하며, 심한 고중성지방혈증은 급성 췌장염 등 직접적인 임상적 문제를 일으킬 수 있다. 그러나 중성지방이 풍부한 지단백을 감소시키는 것은 임상적으로는 아직 충족되지 않고 있다. apolipoprotein C-III (APOC3)는 주로 간에서 합성되며 일부는 장에서 합성된다. APOC3는 지단백 분해 효소의 억제 및 간에서 중성지방이 풍부한 지단백 청소율 감소를 통해 serum TG 수준을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 따라서 APOC3의 기능 억제가 TG 수준을 낮추고 심혈관 위험을 감소시키는 것과 관련이 있다. Olezarsen은 APCO3 mRNA를 표적으로 하는 N-acetylgalactosamin conjugated antisense oligonucleotide로, 본 연구는 고중성지방혈증 및 높은 심혈관 위험을 가진 환자들에 대한 Olezarsen의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 연구이다.

이 연구는 2b상이며 무작위 배정, 위약대조, 이중맹검 시험이었다. 대상은 안정적인 지질 감소 치료를 받고 있으면서 중등도 고중성지방혈증(150~499mg/dL)과 높은 심혈관 위험성을 함께 가진 환자, 또는 중증 고중성지방혈증(≥500mg/dL)이 있는 환자들을 50mg 또는 80mg 코호트에 1:1로 배정했다. 그 후 각 코호트군 내에서 매월 올레자르센 피하를 맞는 환자와 위약 환자를 3:1로 배정했다. 12개월간 치료 진행 후 13주간 추적조사를 시행하였다. primary endpoint는 시험 개시부터 6개월까지의 TG level 변화율로, 각 Olezarsen 용량 군과 위약 군과의 차이였다. 주요 secondary endpoint는 6개월 차의 APOC3, VLDL, 전체 apolipoprotein B, HDL, LDL의 변화, 12개월 차의 lipid profile의 변화, 중등도 고중성지방혈증 환자 중 6개월 및 12개월 차에 TG level이 150mg/dL 미만인 환자의 비율, pancreatitis event 등이 포함되어 있었다.

총 154명의 환자가 무작위로 50mg olezarsen(58명), 80mg olezarsen(57명), 위약(39명) 군으로 배정되었다. 6개월 후 Olezarsen의 두 용량 모두 위약 군에 비해 TG 수치가 유의하게 감소하였다. 위약 군의 경우 기저 수치에 비해 평균 7.8%(95% CI, 0.2~15.3) 감소한 데 비해 Olezarsen 50mg 군은 평균 57.1%(95% CI, 50.9~63.2) 감소하였고 80mg 군은 평균 60.9%(95% CI, 54.7~67.1) 감소하였으며, P<0.001 이었다. 6개월 후 TG level이 150mg/dL 이하인 경우도 위약 군이 12%, 50mg 군이 86%, 80mg 군이 93%로 큰 차이를 보였다(P<0.001). 부작용 및 심각한 부작용은 세 군에서 비슷한 빈도로 발생하였고, 임상적으로 의미 있는 간, 신장, 혈소판 이상은 드물었다.

결론적으로, Olezarsen 50mg 또는 80mg의 월간 투여는 주요한 안전성 문제없이 TG 수치를 위약 대비 유의하게 감소시켰다. 다만 본 시험은 환자군이 적고 1년 이상의 효능과 안전성을 평가하지 못했다는 약점이 있다. 이를 보완하기 위해 추가적인 연장 시험이 진행 중이다.

*주제 문장: 본 연구는 고중성지방혈증 환자를 대상으로 APCO3 억제제인 올레자르센의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 시행되었으며, 통계적으로 유의하게 중성지방을 감소시켰다.

Cardiovascular event(이하 CV event)는 acute myocardial infarction(이하 acute MI) 이후 자주 재발하며, HDL의 주요 단백질인 apolipoprotein A1에 의해 매개되는 작업인 cholesterol efflux가 낮은 것이 CV event의 위험을 증가시키는 것과 관련되어 있다고 알려져 있다. CSL112는 혈장에서 분리된 human apolipoprotein A1이며, cholesterol effulx 용량을 증가시킨다. 본 연구는 CSL112의 투여가 acute MI 이후 발생하는 CV event의 위험성을 감소시킬 수 있는지에 대한 연구이다.

이 연구는 국제적, 이중맹검, 위약 대조 군 시험이며 acute MI, 다혈관 관상동맥 질환, 추가적 심혈관 질환 위험 요인을 가진 환자들을 대상으로 하였다. 환자들은 무작위로 위약 군과 실험 군에 배치되었으며 매주 6g의 CSL112 또는 위약을 4회 투여받았다. 첫 투여는 acute MI로 첫 의료 접촉 후 5일 이내에 시행되었다. primary endpoint는 무작위 배정 시점부터 90일까지 동안의 MI, stroke, 또는 심혈관 원인에 의한 사망을 최초 사건 발생 시간 분석(time-to-first-event analysis)을 통해 분석한 복합 평가변수였다. secondary endpoint는 무작위 배정 시점부터 90일까지의 primary endpoint의 각 항목(MI, stroke, 심혈관 원인 사망) 및 무작위 배정 시점부터 365일까지의 모든 원인에 의한 사망이었다. 기타 secondary endpoint로 90일까지의 부작용을 겪은 환자 숫자 및 연구 기간 전체에서 심각한 부작용을 겪은 환자 숫자가 포함되었다.

18,219명의 환자가 연구에 참여하였으며 9,112명이 CSL112 군, 9107명이 위약 군이었다. 90일간의 추적 관찰에서 두 군간의 primary endpoint의 위험성은 명확한 차이를 보이지 않았다(CSL112군 439명(4.8%), 위약 군 472명(5.2%); hazard ratio 0.93; 95% confidence interval [CI], 0.81 to 1.05; P = 0.24). 180일간의 추적 관찰에서는 CSL112 군이 622명(6.9%), 위약 군이 683명(7.6%)이었으며 hazard ratio는 0.91 (95% CI, 0.81 to 1.01)이었고, 365일간의 추적 관찰에서는 CSL112 군이 885명(9.8%), 위약 군이 944명(10.5%)였으며 harazd ratio는 0.93 (95% CI, 0.85 to 1.02)으로 확인되었다. adverse event의 경우 두 군 간의 큰 차이는 없었으나, 과민 반응은 CSL112 군에서 더 높게 나타났다.

본 연구에서 조사하고자 한 주요 의문 중 하나는 HDL의 수치를 증가시키는 것이 아니라 HDL의 기능을 강화시키는 것으로 동맥경화성 질환을 예방 또는 호전시킬 수 있는가의 여부였다 (HDL 가설, the HDL hypothesis). Apolipoprotein A1의 투여 후 atherosclerotic plaque의 유리한 remodeling이 이루어졌다는 동물 및 인간 실험 데이터를 기반으로 MI 이후 apolipoprotein A1을 주입하면 atherosclerotic plaque를 안정화시키고 주요 CV event의 위험을 감소시킬 수 있을 것으로 기대하였다. 본 실험에서는 비록 primary endpoint에서 양 군 간의 큰 차이를 보이지 않았으나, CSL112 군에서 위약 군보다 개별 사건이 적게 발생한 부분이 있어 MI의 개별 구성 요소에서는 긍정적인 추세가 관찰되었다.

결론적으로 이 실험은 급성 심근경색, 다혈관 관상동맥 질환 및 추가 심혈관 위험 요인을 가진 환자들이 가이드라인에 따른 기본 치료를 받는 동안, 매주 CSL112의 4회 투여가 위약보다 90일 동안 심근경색, 뇌졸중 또는 심혈관 원인 사망의 위험을 낮추지 않았음을 보여주었다.

*주제 문장: 본 연구는 아포지질단백 A1을 급성심근경색 환자에게 투여하였을 때 심혈관 사건을 감소시킬 수 있는가에 대한 연구였으며, 통계적으로 유의한 효과를 보여주지 못하였다.